对于晚期乳腺癌的治疗，我们不仅追求生命的长度，还要关注生命的厚度，保证患者良好的生活质量。作为全球及我国首个CDK4/6抑制剂哌柏西利，其诞生为HR+/HER2-晚期患者带来了巨大的变化。【肿瘤资讯】特别邀请到新疆自治区人民医院柳江教授、西安交通大学第一医院杨谨教授、宁夏医科大学总院肿瘤医院刘新兰教授、四川大学华西医院邹立群教授就CDK4/6抑制剂联合芳香化酶抑制剂（AI）在内脏转移患者中的应用进行探讨。
新疆自治区人民医院肿瘤科
科主任、主任医师、国家健康科普专家
中华医学会科学普及分会委员
新疆医学会健康科学普及专业委员会主任委员
自治区首席科学传播专家
新疆医学会肿瘤专业委员会副主委
新疆卫健委“癌痛规范化诊疗”专家委员会主任委员
新疆自治区肿瘤专业诊疗质量控制中心副主任
中国临床肿瘤学会（CSCO)理事
中国临床肿瘤学会（CSCO）胆道肿瘤专家委员会常务委员
中国医药教育协会肿瘤免疫治疗专家委员会常务委员
中国临床肿瘤学会（CSCO)胰腺癌专家委员会委员
中国医师协会肿瘤分会委员
中国医药教育协会肿瘤化学治疗专业委员会常委
（CSCO)抗肿瘤药物安全管理专家委员会常务委员
国家科技奖励评审专家组委员
西安交通大学第一医院肿瘤内科
医学博士 主任医师/教授 博士生导师 肿瘤内科副主任
国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专委会委员
中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常委
国家肿瘤质控中心抗肿瘤药物监测专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
中国抗癌协会肿瘤标志物专委会乳腺学组副主任委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会乳腺学组副组长
陕西省医学会肿瘤内科分会常务委员
陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会主任委员
陕西省抗癌协会生物治疗专业委员会侯任主委
陕西省抗癌协会化疗专业委员会副主任委员
陕西省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
宁夏医科大学总院肿瘤医院内三科主任， 宁夏乳腺疾病防治中心副主任，临床医学院诊断学系
主任， 肿瘤内科学科带头人
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员
中华医学会肿瘤内科分会委员
中国抗癌协会第一届CMUP专委会常务委员
CSCO罕见肿瘤专委会委员
中国中医药研究促进会乳腺病分会常务委员
中国研究型医院医学会精准医院与肿瘤MDT专委会乳腺学组常委
中国老年保健研究会女性健康分会第一届常委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员
宁夏抗癌协会肿瘤临床化疗专委会主任委员
宁夏抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
宁夏抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会副主委
宁夏癌痛质量控制中心专家组成员
四川大学华西医院肿瘤中心
医学博士、主任医师/教授、博士生导师
四川省卫生计生委学术技术带头人
成都市抗癌协会乳腺癌专委会主任委员
四川省抗癌协会淋巴瘤专委会主任委员
中华医学会肿瘤内科专委会肿瘤学分会肿瘤转化 医学学组副组⻓
四川省免疫协会肿瘤专委会常委
中国抗癌协会淋巴瘤专委会委员
毕业于华西医科大学，2001-2004美国哈佛大学医 学院博士后，2014年美国华盛顿大学Fred- Hunchiton
柳江教授：我国乳腺癌发病率和死亡率高，晚期乳腺癌总生存不理想，其中内分泌耐药仍是HR+晚期乳腺癌治疗的瓶颈，如何延长一线治疗获益是亟待解决的问题，对此您怎么看待？
刘新兰教授：2019年最新流行病学数据显示，无论是全世界，还是在中国，乳腺癌发病率均非常高，有3%~8%的乳腺癌患者在初诊时即为转移性，且接受规范治疗的早期乳腺癌患者也有30%~40%会发展为晚期乳腺癌。而众所周知，晚期乳腺癌的5年生存率偏低，约为20%，总体中位生存时间为2~3年。随着乳腺癌精准化治疗及新药不断涌现，药物优化方案可使一部分晚期乳腺癌患者的症状改善和生活质量的提高，从而进一步延长了患者的生存时间。在所有乳腺癌患者中，有60%~70%的比例为HR+/HER2-，内分泌治疗是此类患者的主要治疗手段。但随着治疗时间的延长，内分泌耐药问题不可避免出现，并成为了HR+晚期乳腺癌治疗的瓶颈，如何延长一线治疗获益是亟待解决的问题。
内分泌耐药可分为原发性耐药和继发性内分泌耐药，靶向药物CDK4/6抑制剂的出现改变了这一问题。目前CDK4/6抑制剂共有3个，哌柏西利是全球及我国首个上市的CDK4/6抑制剂。哌柏西利可高选择性抑制促进肿瘤细胞生长的关键效应蛋白激酶CDK4/6，阻止肿瘤细胞通过G1期-S期的检查点，阻滞细胞周期，靶向抑制肿瘤细胞增殖，其与内分泌治疗具有协同抑制肿瘤生长的作用，可延长HR+患者一线治疗获益，克服内分泌耐药。
PALOMA-2研究的3年随访结果发现，哌柏西利组显著延长无进展生存（PFS）至27.6个月，而具有可测量病灶人群的客观缓解率（ORR）达55.3%，临床获益率（CBR）达84.3%。该临床研究为一线耐药患者带来了新的希望。尽管临床研究的入组标准较为严格，与真实世界不大一样，但在哌柏西利的诸多真实世界研究中仍然看到与临床研究相媲美的结果，其完全缓解（CR）率或PFS均有明显提高。在CDK4/6抑制剂对比化疗的Young-PEARL研究可发现，哌柏西利较化疗药物（卡培他滨）具有更好的优势，即副作用可控，ORR又较高，具有生存获益优势。不论是临床研究数据，抑或是真实世界研究，CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗在HR+晚期乳腺癌的疗效并不差于化疗，甚至是优于化疗，因而在临床实践中，对于此类患者可优选CDK4/6抑制剂联合方案进行治疗。
邹立群教授：正如刘新兰教授所提及的，不论是自身的临床经验，还是真实世界研究数据，如IRIS德国和美国的研究，都可看到哌柏西利联合AI的ORR均超过了70%，较单纯内分泌治疗在整体ORR上提高了2倍，而PFS也延长了2倍。在内分泌治疗基础上，加入哌柏西利确实为临床医生和患者带来更多治疗机会。这也充分证实了在各类指南中，哌柏西利联合方案成为HR+晚期乳腺癌的标准一线治疗有据可依。
柳江教授：对于晚期乳腺癌一线治疗，哌柏西利的加入，无论在OS和PFS上都带来了大幅度延长，解决了内分泌耐药的问题，延长了患者的生存期，提高了生活质量，甚至疗效还优于化疗，为晚期乳腺癌治疗带来了极大的信心。
柳江教授：内脏转移是导致乳腺癌患者最终治疗失败甚至死亡的主要原因，晚期乳腺癌内脏转移的现状如何？HR+/HER2-晚期乳腺癌合并内脏转移患者应如何治疗？
杨谨教授：晚期乳腺癌发生内脏转移的比例非常高，据文献报道，在转移性乳腺癌中，发生单纯内脏转移的患者比例约为21.9%，这相当于每5例转移性乳腺癌患者中会有1例出现单纯内脏转移。同时合并有骨转移和内脏转移的患者比例可达到29%左右，这就意味着每2例转移性乳腺癌患者中会有1例患者出现内脏转移，这是一个相当高的比例。而不同内脏转移患者的预后也不同。脑转移患者的预后最差，其中位OS仅为3~4个月。肝脏转移患者的预后也比较差，中位OS仅为8~9个月，而肺转移患者的预后相对稍好，但中位OS也不超过1年。单纯骨转移患者的预后相对好一些，中位OS可长达2年。目前，如果患者为单纯骨转移，临床医生会优选内分泌治疗，则其OS可以进一步延长。我们可以很清楚地看到晚期乳腺癌患者发生内脏转移的比例非常高，并且预后相对不良，因此，在临床上需要特别关注这部分患者及其后续的治疗。
对于HR+/HER2-乳腺癌内脏转移患者的治疗主要有两种，一是一线首选内分泌治疗，二是一线首选化疗。目前，NCCN、ESMO、ASCO以及CSCO等指南对于HR+/HER2-晚期乳腺癌，除非发生内脏危象以及既往提示对内分泌治疗原发耐药且病情快速进展的患者，首选化疗外，对于无内脏转移或无症状内脏转移的患者，各指南都明确推荐一线优选内分泌治疗，并拥有充分的循证医学证据。
法国的一项真实世界研究显示，2008~2014年在6000多例患者中有将近50%的比例一线选择内分泌治疗，另有约50%的患者一线选择化疗，而一线选择化疗的人群中约有50%的患者会再序贯到内分泌维持治疗。该研究结果显示，一线首选内分泌治疗的人群，HR+患者的PFS长达15个月，相较对照组延长了3个月；而OS达到60个月以上，较对照组49个月有明显的延长，即PFS和OS均获得了统计学差异的延长。
荷兰的一项真实世界研究显示，在近500例的HR+/HER2-的乳腺癌患者中，一线选择内分泌治疗的患者，同样较一线选择化疗的患者PFS、OS均获得显著延长。尽管化疗组的人群特征更年轻、内脏转移者更多，但经过多因素基线匹配后仍然可以看到HR+/HER2-的一线内分泌治疗优于一线首选化疗。
上述研究均是既往未融入CDK4/6抑制剂情况下，单纯使用内分泌治疗的结果。欧美国家的调查显示，对于HR+/HER2-乳腺癌一线选择内分泌治疗的比例高达60%~70%。但中国的调查数据显示，约52%的中国医生会选择一线化疗再序贯至内分泌治疗。随着CDK4/6抑制剂的诞生，对于此类患者美国医生一线治疗应用内分泌+靶向治疗的比例高达67.2%。因此，对于内脏转移的患者，首先需要判断是否存在内脏危象。若存在内脏危象、需要快速减轻肿瘤负荷的患者，应首先选择一线化疗；而对于没有内脏危象，特别是前期显示内分泌治疗敏感、无瘤间歇期非常长、肿瘤负荷相对有限、高龄的患者，都可以考虑内分泌治疗。随着CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-乳腺癌的更多应用，我们看到PFS、OS都获得了非常一致的阳性结果，这也意味着对于过去内分泌治疗和化疗相对模糊的一些地带的人群，未来内分泌治疗的版图可能会进一步扩大。
刘新兰教授：我非常赞同杨教授的观点。靶向药物的诞生颠覆了我们既往的治疗理念。在中国为何传统的化疗选择更多？这与中国的医疗实际存在一些关系，例如各个医院的医疗政策以及药物价格等。相信，随着内分泌治疗联合靶向治疗理念的进一步深入以及CDK4/6抑制剂进入医保后，会对临床治疗带来巨大变化，让更多的患者最终得到获益。
柳江教授：随着CDK4/6抑制剂的广泛应用，CDK4/6抑制剂联合AI在内脏转移患者中的治疗上具有怎样的优势？一线治疗中使用CDK4/6抑制剂+内分泌方案，疾病发生进展后，后线生存是否会被缩短？
邹立群教授：CDK4/6抑制剂是近年来晚期乳腺癌治疗领域的重大突破，并被国内外指南作为标准一线治疗推荐。在PALOMA-2研究中，对内脏转移亚组进行分析显示，单纯AI治疗较AI基础上联合哌柏西利，中位PFS从12.3个月延长至19.3个月，HR为0.62，即降低了38%的疾病进展风险。而对于既往未使用过内分泌治疗且伴有内脏转移的亚组中，哌柏西利联合组的中位PFS从13.9个月延长至23.7个月，HR为0.55，即降低了45%的疾病进展风险。这说明对于适合内分泌治疗的内脏转移患者，AI+CDK4/6抑制剂确实是一个优选方案。
2019年ASCO报道的Young-PEARL研究作为第一个评估CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗对比卡培他滨单药化疗用于绝经前晚期乳腺癌患者的研究，证实了哌柏西利联合内分泌治疗对比卡培他滨单药化疗可以显著改善患者的PFS（20.1个月 vs. 14.4个月）。
此外，CDK4/6抑制剂联合AI，使得内分泌治疗时间延长，推后了化疗的时间，为患者带来了更好的生活质量。很多人担心将好药提前使用，若后续进展该怎么办？对于这种担心，我个人认为没有必要。如果治疗无效，也只有50%~60%的患者可能选择后线治疗，即有些患者可能由于各种原因而无法进行后线治疗。对于肿瘤治疗而言，应把好药用在前头，这与高血压和糖尿病等疾病不一样。纵观当前的药物研发，CDK4/6抑制剂后时代还有其他新的AI，有PI3K抑制剂等新药。在癌症整体治疗理念中，应提倡对晚期癌症患者，把好药用在前头，希望可以引起大家的关注。
杨谨教授：我非常赞同要把好药用在前头，用在刀刃上。对于HR+/HER2-乳腺癌， CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗的循证医学证据非常充分。目前，多项meta分析显示，哌柏西利联合内分泌治疗对比化疗具有PFS获益，且有更好的耐受性，哌柏西利联合AI的治疗方案正逐步成为晚期HR+/HER2-患者的标准治疗选择。对于晚期乳腺癌患者，我们不仅追求其生命的长度，还要关注生命的厚度，即保证良好的生活质量。CDK4/6抑制剂在改善PFS的同时也带来了生活质量的全面改善，为患者OS带来阳性结果。
柳江教授：对于HR+晚期乳腺癌患者，如何做好患者管理？
刘新兰教授：HR+/HER2-晚期乳腺癌经过内分泌治疗可以达到较长的生存期，在治疗过程中，我们不仅要让患者活得长，还要让患者活得好。AI类药物常见的副作用有血脂异常、绝经前的晚期乳腺癌患者使用卵巢去势所造成的的更年期症状、骨健康问题以及哌柏西利可能引起的中性粒细胞减少等，我们应进行全方位管理，既要抓疗效，也要抓生活质量。
杨谨教授：好药在使用过程中也必须对其进行良好的安全性管理，才能实现疗效的最大化。所有的药物都是一把双刃剑，在获得疗效的同时，也存在一定的副作用。哌柏西利是一个细胞周期阻滞剂，因而使用的患者会出现血象降低。给药初期的患者管理非常重要，需给与患者足够的告知，例如出现白细胞减少，尤其是中性粒细胞减少时应该如何进行管理？如何进行血象监测？什么时候需要停药，什么时候可以再启动？诸如此类，在医生开具处方就应对患者进行宣教。
邹立群教授：管理分为两个方面，一个是医生的细节管理，即医生应注重细节。第二个是患者教育，良好的患者教育才能使整体治疗的不良反应得到很好的管控。
柳江教授：非常感谢三位教授的精彩发言。针对CDK4/6抑制剂联合AI 在内脏转移患者中的应用这一主题，三位教授的发言使我们对CDK4/6抑制剂联合AI 在HR+/HER2-晚期乳腺癌种的一线治疗地位更加明确，CDK4/6抑制剂联合方案的好处也是有目共睹，但使用过程中同时还需关注其不良反应，对患者进行很好的教育，做好全程管理。
仅供医学专业人士阅读参考
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