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贝伐珠单抗对晚期非鳞状NSCLC化疗相关间质性肺病急性加重的保护作用

2020年08月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

间质性肺病急性加重（AE-ILD）是肺癌患者接受化疗后最严重的并发症。血管内皮生长因子（VEGF）在AE-ILD发病机制中的作用尚存在争议。贝伐珠单抗(Bev)是一种抗VEGF的单克隆抗体，目前尚不清楚它对已存在间质性肺病（ILD）的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的影响。本试验研究了贝伐珠单抗对接受化疗的非鳞状NSCLC患者降低AE-ILD风险的作用。

背景

间质性肺病（ILD），尤其是特发性肺纤维化（IPF），是肺癌患者常见的并发症。它是肺癌治疗的主要障碍之一，因为化疗相关性的间质性肺病急性加重（AE-ILD）发生在5.6%~43%的患者中，导致27.9%的患者死亡。在临床实践中，考虑到急性加重的发生风险，目前针对患有ILD的肺癌患者尚无标准的治疗方案。AE-ILD和IPF的发病机制尚待进一步阐明。既往的研究表明，AE-IPF的发生可能是由于包括上皮损害和免疫原性调节异常等多种病理生理机制被激活。近年来，血管内皮生长因子（VEGF）被认为在AE-IPF的发病机制中具有重要作用。在肺部，VEGF主要产生于上皮细胞，而内皮细胞被认为是其主要靶点。VEGF的表达与受损组织的血管生成和重塑有关。然而，这也增加了血管通透性和肺水肿，导致急性肺损伤。急性呼吸窘迫综合征（ARDS）中血浆VEGF水平的升高与预后较差有关。在动物模型中，使用VEGF的可溶性受体抑制VEGF可减少博来霉素诱导的肺损伤和纤维化。因此，VEGF被认为在肺损伤和纤维化中具有双重作用。此外，有研究表明，VEGF 剪接亚型的失衡对肺纤维化的发展至关重要。然而，VEGF对AE-ILD的抑制作用尚未得到充分研究。本研究重点观察了接受Bev治疗的晚期非鳞状NSCLC合并ILD的患者，假设含Bev的化疗方案可能通过抑制VEGF的功能来降低AE-ILD的发生率。

方法

回顾性分析了接受化疗的非鳞状NSCLC和既往患有ILD的患者的医疗记录，分析了48例晚期非鳞状NSCLC合并ILD的患者接受一线化疗(Bev组，n=17)和非Bev组(n=31)后AE-ILD的发生率和预后。入组标准：组织学或细胞学确诊晚期非鳞状NSCLC和ILD，未接受过化疗，年龄≤75岁，ECOG PS评分0-3分，有足够的器官功能进行化疗。主要终点为在观察期内比较Bev组和非Bev组AE-ILD的累积发生率，次要终点为两组患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

结果

AE-ILD的发生率

两组之间除Bev治疗外，治疗方案无显著性差异（P=0.96）。两组中最常用的一线化疗方案是卡铂+培美曲塞（PEM）。在Bev组和非Bev组中，分别有15例（88.2％）和25例（80.6％）患者接受了含PEM的方案治疗。在Bev组和非Bev组，一线化疗后第120天的AE-ILD累积发生率分别为0％（0/17）和22.6％（7/31），两组AE-ILD的累积发生率有显著差异（P=0.037）（图1）。两组的肺癌疾病进展和其他事件的累积发生率没有差异。此外，只有接受含PEM方案的患者的AE-ILD发生率在两组之间有显著性差异(P=0.044)，Bev组和非Bev组的AE-ILD发生率分别为0％（0/15）和24.0％（6/25）。

图1 Bev组和非Bev组AE-ILD的累积发生率

化疗相关AE-ILD发生的危险因素

经比较一线化疗期间7例有AE-ILD的患者和41例无AE-ILD的患者的临床参数来评估AE-ILD的危险因素。患者年龄（P=0.019）和是否接受Bev给药（P=0.041）与AE-ILD的发生风险显著相关。一线化疗的后续化疗期间所有患者AE-ILD的累积发生率为29.2％（14/48）。在Bev组中，17例患者中有15例（88.2％）接受了后续化疗，2例（13.3％）发生了AE-ILD。而在非Bev组中，31例患者中有24例（77.4％）接受了后续化疗，5例（20.8％）发生了AE-ILD。

有效性

Bev组的中位PFS明显长于非Bev组（8.0个月，95％CI 3.7-9.7 vs 4.3个月，95％CI 3.2-5.6；P=0.026）。各组之间的中位OS无显著差异[Bev组未达到（95％CI 6.4-未达到） vs 非Bev组11.2个月（95％CI，6.6-未达到）；P=0.500]（图2）。

图2 Bev组和非Bev组患者的中位PFS（A）和OS（B）Kaplan Meier生存曲线

结论

在化疗方案中加入Bev可以降低NSCLC患者发生与化疗相关的AE-ILD的风险，含Bev的一线化疗方案可能是晚期非鳞状NSCLC合并ILD的患者的最佳选择。仍需要进行大规模的随机对照研究来证实Bev对化疗相关的AE-ILD的保护作用，并为肺癌和既往患有ILD的患者制定更好的治疗方案。

讨论

本研究为探讨Bev对NSCLC合并ILD的患者化疗相关的AE-ILD的保护作用的首个研究。研究结果显示，Bev组中AE-ILD的累积发生率明显低于非Bev组（P=0.037），只有接受含PEM方案的患者的AE-ILD发生率在两组之间有显著性差异(P=0.044)。这些结果表明，VEGF的抑制作用可能会抑制与化疗相关的AE-ILD的发生风险。此外，在一线化疗中使用Bev与中位PFS显著延长相关（P=0.026），因此，含Bev的一线化疗方案对于非鳞状NSCLC合并ILD的患者可能是安全且有利的。

参考文献

Hamada S, Ichiyasu H, Ikeda T, et al. Protective effect of bevacizumab on chemotherapy-related acute exacerbation of interstitial lung disease in patients with advanced non-squamous non-small cell lung cancer. BMC Pulm Med. 2019;19(1):72. Published 2019 Apr 2.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：Hannah

2020年08月12日

李玉洋

莱州市人民医院 | 肿瘤内科

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