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贝伐珠单抗治疗非小细胞肺癌（NSCLC）的作用机制

2020年08月07日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肿瘤新生血管在肿瘤的发生、发展、转移过程中发挥重要作用。如何有效抑制新生血管生成成为癌症治疗新焦点。非小细胞肺癌（NSCLC）为高发病率、高致死率、预后差的恶性肿瘤，其发病和进展与血管生成密切相关。贝伐珠单抗通过阻断血管内皮生长因子（VEGF）信号通路抑制血管生成，给肺癌患者带来生存获益。

血管生成是肿瘤发生的关键驱动因素

在过去几十年间，越来越多的研究揭示了血管生成对肿瘤生长、增殖和转移不可或缺的作用。肿瘤依赖周围组织的血管来获取血液供应，以不断地成长和扩散。异常的血管生成过程，导致肿瘤组织的脉管系统呈现结构紊乱、血供差、血管通透性增加等特点^[1]。肺癌的血管生成和其他肿瘤的血管生成一样，是由肿瘤血管生成因子（正向调节）和抗血管生成因子（负向调节）相互作用、相互调控的。在众多的血管生成因子中最重要的蛋白因子是VEGF和相应的受体VEGFR。VEGF与其受体（VEGFR)的结合，促进肿瘤血管内皮细胞的异常增生和迁移，增加血管的通透性。VEGF的表达与恶性肿瘤的进展、无瘤生存时间缩短及总体预后差有关^[2]。免疫组化检查发现，VEGF在肿瘤及其转移组织中均有表达。而在肿瘤患者体内所检测到的VEGF和VEGFR表达是独立的预后因素。因此，VEGF被认为在肿瘤生长和肿瘤转移中发挥着重要作用。针对VEGF/VEGFR及其下游信号通路药物的研发一直是抗血管生成治疗临床前期研究的热点。多数临床前及临床研究集中在利用通过抗血管生成原理来抑制肿瘤生长，并在肺癌中取得了很好的临床获益。

抗血管生成药物与其他药物联用作用机制

晚期NSCLC的治疗手段越来越多，联合治疗成为新方向。多项研究表明，抗血管生成药物与化疗、靶向药物、免疫药物联用均可达到1+1＞2的效果，联合用药机制不断被广泛研究。首先，与化疗药物联用，抗血管生成药物可以使现有的肿瘤血管退化，从而切断肿瘤细胞生长所需氧气及其他营养物质，使存活的肿瘤血管正常化，降低肿瘤组织间压，改善化疗药物向肿瘤组织内的传送，提高化疗效果；抑制肿瘤新生血管形成，从而持续抑制肿瘤细胞的生长和转移^[3-4]。其次，与EGFR-TKI靶向药物联用，研究表明VEGF和表皮生长因子受体（EGFR）信号通路密切相关，在临床前研究中也表明阻断VEGF受体信号通路可逆转在EGFR-TKI治疗中由T790M突变引起的耐药，因此抗血管生成药物与靶向药物联用可起到协同抗肿瘤的作用。最后，一些临床前的研究表明抗血管生成药物与免疫药物的联用可以提高治疗效果。肿瘤新生血管往往是异常的、扭曲的，使免疫活性细胞无法到达肿瘤部位，同时还通过促进肿瘤微环境（TME）介导的免疫抑制，间接拮抗肿瘤免疫治疗的有效性^[5]。缺氧通过VEGF可以间接上调CD8+T淋巴细胞的PD-1表达，从而进一步抑制免疫效应细胞的活化和功能，同时促血管生成因子（如VEGF）的分泌会对免疫效应产生抑制作用，VEGF产生或诱导免疫抑制相关细胞，会打破免疫动态平衡，向免疫抑制发展。拮抗VEGF或破坏 VEGF信号传导的抗血管生成药物，对免疫效应具有正向增强的作用，在血管正常化研究中，VEGF、VEGFR最常见。

贝伐珠单抗靶向结合VEGF，抑制血管生成，持续控制肿瘤

在NSCLC领域，贝伐珠单抗作为一种重组人单克隆抗体，是第一个美国食品药品监督管理局（FDA）获批和目前被研究得最多的抗血管生成药物。其作用机制是通过与VEGF结合，从而阻止VECF与其自然受体VEGFR结合，抑制血管内皮细胞增殖和活化，从而发挥抗血管生成和抗肿瘤作用。国内外众多大型临床Ⅲ、Ⅳ期试验充分证明其可使患者临床生存获益，揭示了贝伐珠单抗在肿瘤治疗，尤其是NSCLC治疗中至关重要的作用。

参考文献

1. Pavlidis ET, Pavlidis TE. Role of bevacizumab in colorectal cancer growth and its adverse effects: a review. World J Gastroenterol. 2013;19(31):5051-5060.

2. Ferrara N, Hillan KJ, Gerber HP, Novotny W. Discovery and development of bevacizumab, an anti-VEGF antibody for treating cancer. Nat Rev Drug Discov. 2004;3(5):391-400.

3. Folkman J. Antiangiogenesis in cancer therapy--endostatin and its mechanisms of action. Exp Cell Res. 2006;312(5):594-607.

4. Pouysségur J, Dayan F, Mazure NM. Hypoxia signalling in cancer and approaches to enforce tumour regression. Nature. 2006;441(7092):437-443.

5. Jiang W, Huang Y, An Y, Kim BY. Remodeling Tumor Vasculature to Enhance Delivery of Intermediate-Sized Nanoparticles. ACS Nano. 2015;9(9):8689-8696.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：Hannah

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贝伐珠单抗通过阻断血管内皮生长因子（VEGF）信号通路抑制血管生成，给肺癌患者带来生存获益。