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EGFR-TKI联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR敏感突变型NSCLC的疗效和获得性耐药的真实世界研究

2020年08月05日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌是全世界癌症相关死亡的主要原因。在非小细胞肺癌（NSCLC）患者中，尤其是肺腺癌中，有相当比例的患者存在表皮生长因子受体（EGFR）突变，约15%的高加索人群和50%的亚洲人群存在EGFR突变。目前，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)已经成为EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗的标准治疗方案。近年来，以血管内皮生长因子（VEGF）为靶点的抗血管生成药物贝伐珠单抗联合EGFR-TKI（A+T方案）是主要的联合治疗方法之一。临床前研究证实，EGFR和VEGF/VEGFR通路在肿瘤发展中有协同作用。JO25567研究是首个评估厄洛替尼＋贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变阳性的晚期NSCLC患者的前瞻性随机对照临床研究。来自日本的Ⅲ期NEJ026研究证实，贝伐珠单抗联合厄洛替尼相比厄洛替尼能够显著延长患者的无进展生存期（中位PFS：16.9个月 vs 13.3个月，P=0.016）。然而，目前尚缺乏关于A+T方案治疗EGFR敏感突变型NSCLC的真实数据报道，且关于A+T方案患者获得性耐药机制的信息有限。本研究旨在探讨A+T方案在真实世界人群中的临床疗效和耐药机制。

方法

本研究共纳入256例EGFR敏感突变（EGFR 19del和L858R）的NSCLC患者，在治疗前进行168个基因组的二代测序（NGS）。主要纳入标准包括年龄18~75岁、Ⅳ期、经组织学确诊EGFR突变(19del或21L858R)的NSCLC。所有EGFR敏感突变的患者均接受EGFR-TKI或EGFR-TKI联合贝伐珠单抗治疗，按照倾向得分匹配(比例1:2)，A组包括60例接受EGFR-TKI联合贝伐珠单抗（A+T）治疗的患者，B组包括120例接受EGFR-TKI（T组）治疗的患者。患者接受贝伐珠单抗联合厄洛替尼或吉非替尼治疗。临床使用的标准初始剂量为15mg/kg，贝伐珠单抗每21天1次，厄洛替尼每天150mg，吉非替尼每天250mg。收集和评估临床信息，包括但不限于人口统计学特征、客观缓解率(ORR)、无进展生存期（PFS）、不良事件和耐药机制。

结果

有效性

A组和B组的基线临床特征无显著差异。A+T组较T组显著延长了PFS（16.5个月 vs 12个月，HR=0.7，P=0.001）。在A+T组中，未达到中位总生存期(OS)（图1）。B组的120例患者，89例达部分缓解（PR），26例达病情稳定（SD），2个周期治疗后无患者完全缓解（CR），5例疾病进展（PD），ORR达74.2%。A组的60例患者中，57例达PR，3例达SD，2个周期治疗后无患者达CR或PD，ORR为95%。与EGFR-TKI治疗组(T组)相比，EGFR-TKI联合贝伐珠单抗组（A+T）的ORR显著更高(95% vs 74.2%，P=0.001)，但疾病控制率（DCR）无显著差异（图2）。两组患者的中位随访和中位治疗时间分别为13.9个月 vs 14.0个月和11.7个月 vs 11.0个月。

图1 A+T组和T组患者的PFS(A)和OS(B)的Kaplan Meier生存曲线

图2 A+T组和T组患者的ORR(A)和DCR(B)

NGS检测的耐药突变

在B组中，在51.5%（53/103）的进展性病变中检测到T790M突变，15.5%（16/103）的EGFR扩增，6.8%（7/103）的MET扩增，6.8%（7/103）的TP53突变和2.9%（3/103）的小细胞肺癌转化。相比之下，在A组中，虽然T790M也是主要的获得性耐药机制，但突变率显著低于B组（P=0.001），在A组中T790M阳性患者为35.5%(11/31)。A组其他获得性突变包括TP53突变率为29.0%（9/31）、RB1突变率为9.7%（3/31）、EGFR扩增9.7%率为（3/31）、MET扩增率为6.5%（2/31）、SMAD4点突变率为3.2%（1/31）和EGFR外显子18p.V834L突变率为3.2%（1/31）（图3）。

图3 A+T组(A)和T组(B)患者的耐药机制

安全性

在A组和B组中，皮疹是最常见的1/2级不良事件，分别发生在38.3%和40.8%的患者中。A组中观察到的其他1/2级不良事件包括腹泻(21.6%)、AST升高(23.3%)、恶心/呕吐(10%)、高血压(20%)、蛋白尿(18.3%)和出血(18.3%)。B组最常见的3/4级不良事件是皮疹。

结论

一线A+T治疗显著延长了患者的生存期，并在安全可接受的情况下增加了应答率。T790M是最常见的获得性耐药机制，但在接受A+T治疗的患者中较少见。

讨论

这是首次报道贝伐珠单抗联合EGFR-TKI作为EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗的真实世界数据，也是首次报道联合治疗的潜在耐药机制。研究结果表明，一线A+T方案在中国患者中的PFS与Takashi Seto和Makoto Maemondo之前在亚洲的研究结果相似，证明了这种一线方案对EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的可行性和有效性。在既往对EGFR-TKI获得性耐药的研究中，约50%的患者存在T790M突变，5%~20%的患者存在MET扩增。在本研究中，A+T组中T790M突变的比例明显低于T组，这一数据与在2019年ESMO上报道的中国Ⅲ期临床试验结果一致。SMAD4是TGF-β信号通路的中心介质，与PI3K/AKT(磷脂酰肌醇-3激酶/AKT)信号通路相互作用，在肿瘤细胞增殖中发挥重要作用，是EGFR突变的下游信号转导者之一。我们推测，SMAD4基因突变可能是A+T策略下患者疾病进展的耐药机制，但还需要进行体外研究来进一步验证，并进一步研究SMAD4在EGFR突变肺癌中的作用。在本研究中，在疾病进展的患者中检测到EGFR外显子18p.V834L，虽然EGFR外显子18p.V834L在介导耐药中的作用尚不清楚，但由于仅在疾病进展的患者中检测出，或许这是A+T方案潜在的耐药机制，需要进行进一步研究来证实。

参考文献

Zeng L, Xiao L, Jiang W, et al. Investigation of efficacy and acquired resistance for EGFR-TKI plus bevacizumab as first-line treatment in patients with EGFR sensitive mutant non-small cell lung cancer in a Real world population. Lung Cancer. 2020;141:82-88.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：Hannah

2020年08月12日

吴伟霞

丹阳市人民医院 | 肿瘤科

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