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TAK-788：点燃EGFR 20插入突变非小细胞肺癌的新希望

2020年08月10日

来源：肿瘤资讯

今年是广东省试验协会/中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主办的“中国肿瘤学临床试验发展论坛”开办10周年。论坛致力于参与临床试验各方人员的合作交流，已经成为国内肿瘤领域顶级的学术大会。2020年8月8日，第十届中国肿瘤学临床试验发展论坛以网络会议的形式举行，国内一流肿瘤领域专家汇聚于此，共同探讨各肿瘤的最新进展和发展方向。会议上，中国医学科学院肿瘤医院的王燕教授就针对EGFR 20外显子插入突变的新型靶向药物TAK-788的研究进展进行了深入解读。

王燕

主任，博士研究生导师

中国医学科学院肿瘤医院内科
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）第二届理事
北京肿瘤防治研究会转化医学分委会候任主任委员
北京肿瘤防治研究会转化医学肺癌分委会常务委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务委员
中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专业委员会常委
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会常委
中国老年学学会肿瘤专业委员会肺癌分会常委
《中国肺癌杂志》和《英国医学杂志中文版》编委

流行病及一般治疗情况

EGFR 20外显子插入突变（EGFR 20ins）属于非小细胞肺癌（NSCLC）的少见突变。根据西方世界数据，2.1%的腺癌患者具有EGFR 20ins，而中国2项大样本回顾性研究显示，EGFR 20ins在中国肺癌患者中约占2.24%~2.27%。EGFR驱动基因突变主要发生在18~21外显子的酪氨酸激酶结构域，常见突变包括19外显子缺失和21外显子L858R突变，以及一些少见突变，主要的治疗药物为一二三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI），而EGFR 20ins尚无有效的治疗方案。

图1.png

EGFR exon 20ins患者对现有EGFR-TKI和化疗疗效均不佳，接受一线化疗和TKI的客观反应率（ORR）分别为19.2%和8.7%，6个月疾病控制率（DCR）分别是41.3%和8.7%，中位无进展生存期（PFS）分别是6.4个月和2.9个月，而接受二线化疗和TKI治疗，ORR分别是17.1%和5.9%，6个月DCR分别是60%和11.8%，中位PFS分别是4个月和2个月。此类患者对免疫检查点抑制剂的反应同样不佳，免疫治疗的中位PFS只有2.7个月。对于EGFR exon 20ins有一些治疗的探索，如泊齐替尼，双特异抗体JNJ-372和奥希替尼加倍剂量等，但是疗效有限，不能满足临床需要。

图2.png

临床前研究表明TAK-788对EGFR 20ins肺癌具有活性

TAK-788是一种高选择性、不可逆的EGFR/HER2 20ins抑制剂。它基于奥希替尼的骨架核心改进，增加了一个侧链结构，大大提高了对EGFR 20ins的活性，并分别通过EGFR-Cys797 /HER2-Cys805与突变的EGFR/HER2不可逆共价结合，进而发挥抗肿瘤活性。

体外研究已经证实，奥希替尼和TAK-788均对EGFR突变具有抑制作用，细胞实验发现，TAK-788对EGFR 20ins突变细胞系的抑制能力比EGFR野生型更强，且抑制强度比三代TKI奥希替尼高一倍。EGFR 20ins人源的裸鼠模型实验显示，TAK-788可以诱导肿瘤缩小，且耐受性良好。

TAK-7881/2期研究疗效确认，FDA授予突破性疗法认定

TAK-788的开放标签、多中心1/2期研究中，1期研究部分为5 mg~180 mg剂量递增阶段，采用3+3设计以确定推荐2期剂量，并发现剂量限制性毒性包括3级腹泻，粘膜炎和肺炎（分别是160 mg和80 mg），120 mg下发生1例肺炎而死亡，确定了推荐2期剂量是160 mg qd。药代动力学显示，TAK-788口服后血药浓度达峰时间为4小时， TAK-788暴露量增长呈剂量依赖性模式。药物有效剂量在80 mg qd以上，18例EGFR 20ins的患者中，7例出现部分缓解（PR）。基于这些结果，很快进入2期研究阶段。

图3.png

2期剂量扩展阶段共分为7个队列：队列1为难治性EGFR 20ins且合并中枢神经系统（CNS）转移的患者（活动性转移或可测量的转移灶，但二者不可同时存在），队列2为难治性HER2 20ins或伴有CNS转移的点突变患者（活动性转移或可测量的转移灶，但二者不可同时存在），队列3为难治性EGFR /HER2 20ins或点突变，伴有可测量病灶、CNS转移的患者，队列4为NSCLC伴其他EGFR突变点（如EGFR 19/21突变，伴/不伴T790M突变），伴或不伴活动性、可测量的CNS转移，队列5为既往对EGFR TKI治疗有效或稳定的难治性EGFR 20ins患者，队列6为初治的EGFR 20ins的患者，队列7为难治性的其他肿瘤亚型合并EGFR/HER2突变（非NSCLC）患者。患者接受TAK-788 160 mg qd治疗，首要终点是RECIST V1.1评估的ORR，次要终点包括安全性，耐受性，药物动力学和有效性。而2期“EXCLAIM”扩展队列则入组既往经治的EGFR exon 20ins患者。

图4.png

扩展队列1为入组“难治性”EGFR 20ins患者，也即未接受过EGFR-TKI治疗，或对其无反应的患者。对于EGFR exon 20ins患者，TAK-788 160 mg qd的抗肿瘤活性评估发现，确认的ORR达到43%（12/28），不同变异体类型疗效差异不大，但是具有脑转移患者的ORR低于无脑转移患者，PFS为7.3个月，疗效良好。

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安全性分析，绝大多数的TRAE为1~2级，且可逆转。其中，最主要的不良反应是腹泻，发生率≥20%，而脂肪酶升高和淀粉酶升高等大多不需要临床处理，耐受性可接受。数据表明低脂膳食有助于改善胃肠道耐受性，而对TAK-788的药代动力学没有影响。

图6.png

基于以上疗效和安全性数据，2020年4月27日，美国FDA授予mobocertinib（TAK-788）突破性疗法认定。

二/三线扩展研究及一线III期临床研究正在进行中

“EXCLAIM”扩展队列正在进行中，入组97名既往接受≤2线系统性抗肿瘤化疗的EGFR exon 20ins晚期NSCLC患者，接受TAK-788 160 mg qd治疗，直至疾病进展或毒性不可耐受。首要终点为独立委员会（IRC）评估的确认ORR，关键次要终点包括反应持续时间（DOR），研究者评估的确认ORR，DCR，PFS，OS和生活质量评分。而由吴一龙教授牵头的针对初治患者的全球性III期研究EXCLAIM-2正在招募中，入组初治的EGFR 20ins晚期NSCLC患者，随机接受TAK-788 160 mg qd或含铂方案化疗治疗，直至疾病进展或毒性不可耐受。首要终点为独立委员会（IRC）评估的确认ORR，关键次要终点包括反应持续时间（DOR），研究者评估的确认ORR，DCR，PFS，OS和生活质量评分。

图7.png

小结

目前针对EGFR 20ins NSCLC的治疗方案疗效不佳。TAK-788是首个针对 EGFR 20ins设计具有突破性疗效的新药，1/2期研究已经证实TAK-788在经治EGFR 20ins的NSCLC患者中具有良好的抗肿瘤活性，且安全性可控。“EXCLAIM”扩展队列研究（二/三线）及EXCLAIM-2研究（一线）正在进行中，疗效值得期待。

责任编辑：肿瘤资讯-MJ
排版编辑：肿瘤资讯-Chelsea

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