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贝伐珠单抗联合EGFR-TKI治疗可显著延长EGFR突变晚期NSCLC多发脑转移患者的生存期

2020年08月01日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

肺癌脑转移是脑转移瘤中最常见的类型，预后不佳。表皮生子因子受体（EGFR）突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）脑转移是临床关注的热点，EGFR-TKI等分子靶向药物的迅速发展，为晚期肺癌脑转移提供了更多的期待。不同治疗手段的合理组合对延长患者生存期有着重要意义，那么，EGFR-TKI与抗血管生成药物贝伐珠单抗的联合治疗临床疗效如何？针对多发脑转移患者，联合治疗又将有怎样的表现？从临床研究到中国真实世界研究，本文将带您深入探索以上问题。

肺癌是我国最常见的恶性肿瘤，肺癌最常见的远处转移部位之一是脑部，10%~15%的非小细胞肺癌（NSCLC）患者在初诊时已发生脑转移，在整个疾病病程中约50%的患者会发生脑转移，并且驱动基因阳性的NSCLC患者脑转移发生率更高。

NSCLC患者发生脑转移后其生活质量明显降低，自然生存期仅为1~2个月，传统的手术、立体定向放疗（SRS）和全脑放疗（WBRT）的生存期也只有3~6个月。近十多年来，表皮生长因子受体（EGFR）等驱动基因的发现和相应的精准靶向治疗的实施，给晚期 NSCLC 患者的诊治带来了革命性的变化，显著地延长了患者的生存期。

对于驱动基因阳性（如EGFR突变）的NSCLC，基于多项Ⅲ期随机对照试验的证据，口服表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的靶向治疗已经成为晚期NSCLC患者标准的精准治疗手段。其中第一代EGFR-TKI代表药物有吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等，第二代有阿法替尼，然而大多数晚期NSCLC使用第一代或第二代 EGFR-TKI的患者,在1~2年出现肿瘤的复发或者远处转移,产生获得性耐药, 联合治疗成为重要的研究方向，尤其是EGFR-TKI与抗血管生成药物的联合。

抑制EGFR和VEGF/VEGFR通路可产生抗肿瘤活性的生物协同效应，且降低耐药性

血管内皮生长因子（VEGF）及其受体（VEGFR）在NSCLC的血管生成和进展中起着重要作用。临床前研究表明，同时抑制EGFR和VEGF/VEGFR通路可以产生抗肿瘤活性的生物协同效应。有研究进一步证实，同时阻断VEGF/VEGFR和EGFR通路可以消除对EGFR-TKI的原发性耐药和/或由EGFR T790M突变引起的获得性耐药，NEJ026^[1]和ARTEMIS研究 (CTONG1509)^[2]两项临床试验证实了这一发现。

NEJ026和ARTEMIS研究(CTONG1509)力证A+T联合治疗EGFR突变晚期NSCLC患者疗效

来自日本的Ⅲ期NEJ026研究证实，贝伐珠单抗（A）联合厄洛替尼（T）相比厄洛替尼能够显著延长意向治疗（ITT）人群的无进展生存期（PFS）（中位PFS：16.9 vs 13.3个月，HR=0.605，95%CI：0.417～0.877，P=0.016）（图1），亚组分析结果表明，对于无症状的中枢神经系统脑转移患者，加用贝伐珠单抗可使PFS获益（HR=0.78，95%CI：0.42-1.43）。

图1 NEJ026研究意向治疗（ITT）人群的PFS

另一项由广东省人民医院吴一龙和周清教授牵头的ARTEMIS研究(CTONG1509)证实，研究独立委员会（IRC）评价ITT治疗人群的PFS为18个月（图2），在数值上比NEJ026研究的16个月延长了2个月，A+T优于单纯厄洛替尼，A+T组的中位治疗时间（550.5天）也明显长于单纯TKI组（377天），尽管A+T治疗时间长，但其安全性、耐受性仍然较好。另外，在基线合并脑转移的亚组患者中，A+T同样获益明显（HR=0.50）。由此可见，A+T联合治疗EGFR突变晚期NSCLC患者具有协同作用，可增强抗肿瘤疗效，但对于合并多发脑转移的患者，A+T疗效如何尚未明确。

图2 ARTEMIS研究(CTONG1509)意向治疗（ITT）人群的PFS

中国真实世界研究证实A+T联合治疗可显著延长EGFR突变晚期NSCLC多发脑转移患者的生存期，为多发脑转移患者可选策略

上海同济大学附属上海市肺科医院周彩存教授团队和湖南省肿瘤医院杨农教授团队合作开展了一项真实世界研究^[3]，旨在探索贝伐珠单抗联合EGFR-TKI治疗EGFR突变晚期NSCLC合并多发脑转移患者的疗效和安全性。该研究纳入了组织病理学确认的IV期NSCLC合并EGFR突变，且有影像学证据支持合并多发脑转移的患者（转移灶数目＞3个）。最终，经过严格的筛选，接受贝伐珠单抗联合EGFR-TKI治疗的患者59例，接受EGFR-TKI单药治疗的患者149例。研究结果表明，相比EGFR-TKI单药治疗，贝伐珠单抗联合EGFR-TKI治疗可获得更高的颅内客观缓解率（ORR），分别为41.6%和66.1%（P=0.001）。贝伐珠单抗联合EGFR-TKI治疗相比EGFR-TKI单药治疗可获得更长的颅内PFS（14.0 vs 8.2个月，HR=0.56，P<0.001）（图3A）和全身PFS（14.4 vs 9.0个月，HR=0.55，P<0.001）（图3B）。且贝伐珠单抗联合EGFR-TKI治疗组的总生存期（OS）优于EGFR-TKI单药治疗组（29.6 vs 21.7个月，HR=0.55，P<0.001）（图3C）。此外，针对该队列患者的多因素分析发现，贝伐珠单抗的加入与更长的颅内PFS（HR=0.546，P<0.001）、全身PFS（HR=0.457，P<0.001）和OS（HR=0.467，P<0.001）显著相关。本研究是目前直接比较贝伐珠单抗联合EGFR-TKI与EGFR-TKI单药治疗EGFR突变晚期NSCLC多发脑转移患者疗效的最大型的真实世界研究，以上数据表明贝伐珠单抗联合EGFR-TKI治疗可以给具有多发脑转移的EGFR突变晚期NSCLC患者带来一定的临床获益，此种联合治疗策略可能是治疗该类患者一个可选策略。

图3 中国真实世界研究A+T联合治疗组与EGFR-TKI单药治疗组的颅内PFS（A图）、全身PFS（B图）和OS（C图）的Kaplan-Meier曲线图

基础研究表明, EGFR和VEGF信号通路相互作用，抑制EGFR和VEGF/VEGFR通路可以产生抗肿瘤活性的生物协同效应。临床研究证实了贝伐珠单抗联合EGFR-TKI治疗可显著延长EGFR突变晚期NSCLC患者的生存期，未来可能还需要进行大规模前瞻性研究来验证目前的发现，对更多研究发现拭目以待。

参考文献

1. Saito H,Fukuhara T,Furuya N,et al.Erlotinib plus bevacizumab versus erlotinib alone in patients with EGFR-positive advanced non-squamous non-small-cell lung cancer(NEJ026): interim analysis of an open-label, randomised, multicentre, phase 3 trial[J]. Lancet Oncol, 2019,20(5): 625-635.

2. Q. Zhou,et al.CTONG 1509 : Phase 3 study of bevacizumab with or without erlotinib in untreated Chinese patients with advanced EGFR-mutated NSCLC.Annals of Oncology,Volume 30, Supplement 5,2019: 603.

3. Jiang T, Zhang Y, Li X, et al. EGFR-TKIs plus bevacizumab demonstrated survival benefit than EGFR-TKIs alone in patients with EGFR-mutant NSCLC and multiple brain metastases. Eur J Cancer. 2019; 121: 98-108.

责任编辑：肿瘤资讯-小编
排版编辑：Hannah