2020年7月18日，“博爱新生，同舟共济——2020 CDK4/6i热点话题交流专场”正式召开。本期特别邀请到华中科技大学同济医学院附属同济医院熊慧华教授、福建省肿瘤医院刘健教授担任大会主席，华中科技大学同济医学院附属同济医院张林教授、湖北省肿瘤医院潘翠萍教授、襄阳市中心医院王越华教授担任特邀主持，与诸位嘉宾共同梳理CDK4/6抑制剂的最新临床进展，为广大学者传递乳腺癌诊疗方面的新观念、新进展。
CDK4/6抑制剂的精准治疗探索
主讲人：复旦大学附属华东医院 葛睿教授
追本溯源、乘风破浪
根据流行病学提示 ，相比于乳腺癌总人群，Luminal型乳腺癌中骨转移发生率较高，可达70%~79%，而内脏转移发生率相对较低，可达25%~30%。自2016年起，NCCN对于HR+/HER2-ABC患者1类推荐使用CDK4/6抑制剂+内分泌治疗方案，而2017-2020年CSCO BC指南HR+晚期乳腺癌治疗首选策略逐步从AI、FUL到CDK4/6抑制剂+内分泌治疗，2020版指南则进一步强调所有HR+ABC患者（内脏危象除外）均应接受CDK4/6抑制剂+内分泌治疗，包括未经内分泌治疗、TAM治疗失败、NSAI治疗失败、SAI治疗失败的4个分层中联合方案均是I级推荐。
回顾过去，1970s-1980s三位科学家通过分子机制阐明Cyclin-CDK复合物是细胞周期调控机制的关键，该发现为癌症治疗开创了新机制。人类大多数癌症中常见Cyclin-CDK4/6-Rb通路改变，Cyclin D及其驱动剂CDK4/6对于肿瘤的发生和维持至关重要，其为CDK4/6抑制剂作为抗癌药物提供了理论依据，但是不同癌症中起主要作用的CDK不同，靶向CDK家族可能产生不同选择性和特异性的抗肿瘤作用，因此是否有抗肿瘤活性需要体内实验验证。
2020年Nature、Cancer Cell等陆续发表遗传学证据，乳腺癌发生发展依赖Cyclin D和CDK4过表达。体外研究证实ER+乳腺癌细胞系对CDK4/6抑制剂更为敏感，而CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗协同抑制癌细胞增殖。历经第一、二代CDK抑制剂无法平衡靶点特异性疗效与非特异性不良反应的关系，治疗窗窄如靶向抑制有生理功能的CDK1和CDK9等问题后，高选择性、口服的第三代CDK4/6抑制剂哌柏西利终获成功，成为首个兼具良好活性和耐受性的CDK抑制剂药物。
分析当下，解惑释疑
鉴于CDK4/6抑制剂缓解率高，耐受性良好，可延缓HR+/HER2-ABC化疗的介入，使患者OS获益，所以除了疾病进展相对特别缓慢或者CDK4/6抑制剂不耐受的患者，建议大多数HR+/HER2-绝经后的ABC患者均使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗，而绝经前的ABC患者一线治疗可采取有效的卵巢功能抑制手段，随后遵循绝经后患者内分泌治疗指南。然而，在真实世界中，相较于美国，这部分中国晚期乳腺癌患者一线治疗仍然以化疗为主。回顾既往研究，无论是PALOMA-2、MONALEESA-2、MONARCH-3等CDK4/6抑制剂联合AI用于一线治疗，还是PALOMA-3、MONALEESA-2、MONARCH-2等CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗用于二线治疗，都能使晚期患者疗效进一步提高。
同时，根据流行病学调查显示Luminal型乳腺癌的非内脏转移发生率明显高于内脏转移，在FALCON研究中，既往辅助/新辅助未接受ET治疗的非内脏转移患者，使用氟维司群相比AI延长中位PFS 8.5个月（HR=0.59），而在PALOMA-2研究中，既往辅助/新辅助内分泌治疗的患者占比76.5%，非内脏转移的患者使用CDK4/6抑制剂+内分泌治疗延长中位PFS18.9个月（HR=0.50），仅骨转移的患者联合方案延长中位PFS 25个月（HR=0.41）。FDA汇总分析同样显示，ER+/HER2-乳腺癌无论侵袭性强/弱、内分泌敏感/耐药，均不影响CDK4/6抑制剂联合治疗的相对获益，即所有预设临床病理亚组PFS均可获益，更广泛的ITT人群有相似的HRs。
展望未来，精准获益
尽管研究证实HR+晚期乳腺癌使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗均可获益，但临床实践中仍有许多问题需要进一步探索，如Biomarker探索、联合传统内分泌药物中AI和氟维司群如何选择、转移灶无法活检的患者如何检测指导治疗等等。
2020 ASCO大会上公布的PADA-1探索性分析提示，ESR1突变高风险的患者应该进行筛查，其中基线ESR1突变状态可作为AI联合哌柏西利治疗疗效的预后指标，但研究中ESR1突变患者的中位PFS为11个月，同时1周期的联合治疗后部分病人可清除这一突变，以上两点均提示尽管存在ESR1突变，AI联合哌柏西利治疗仍有一定的疗效。另外，通过汇总分析MONALEESA系列研究的ctDNA，可观察到若患者存在FRS2、MDM2、PRKCA、AKTE17k，BRCA1/2，ERBB2等与CDK4/6抑制剂疗效及耐药相关的潜在生物标志物，疗效均劣于无突变患者，但尚未明确疗效及耐药的生物标志物。在PALOMA-3研究分析中同样未找到CDK4/6抑制剂疗效及耐药相关的潜在生物标志物，而PIK3CA和RB1突变可能是未来探索的方向。
目前，唯一确定的预测生物标志物是雌激素受体阳性，未来如何将CDK4/6抑制剂更好地应用于临床，仍然是乳腺癌继续探索的方向。阐明CDK4/6抑制剂的耐药机制，将有助于设计新的治疗策略以改善患者的预后，了解患者对CDK4/6抑制剂产生耐药的原因，依据当前许多研究的探索，可将CDK4/6抑制剂的耐药机制分为两大类，分别是细胞周期特异性机制和细胞周期非特异性机制，虽然CDK4/6抑制剂进展后靶向药物治疗选择的相关研究正在陆续开展，但样本量和疗效还是差强人意。未来，CDK4/6抑制剂和内分泌耐药患者中包含基因组测序和重复Biomarker分析的肿瘤活检，将是指导后续治疗策略的关键。
CDK4/6抑制剂ASCO 2020 新进展
主讲人：华中科技大学同济医学院附属同济医院 晁腾飞教授
哌柏西利一线治疗内分泌拍档选择
PARSIFAL研究纳入486例内分泌敏感、既往未接受过治疗的ER+/HER2-转移性乳腺癌患者，随机1:1分配接受哌柏西利+氟维司群或哌柏西利+来曲唑治疗，治疗直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。分层因素包括是否合并内脏转移以及初诊晚期/复发转移。主要终点为研究者评估的PFS。
两组患者的基线特征均衡。截至2020年3月9日，中位随访时间为32个月，共发生256例PFS事件。两组PFS无显著性差异（哌柏西利+氟维司群 vs 哌柏西利+来曲唑：27.9个月 vs 32.8个月；HR=1.1，95%CI 0.9 ~ 1.5；P= 0.321)，未达到优效和非劣效假设。
亚组分析观察到一致的结果。在预先设计的亚组分析中，内脏受累以及是否为首诊转移性疾病，对患者PFS无显著影响。OS分析显示，共观察到102例OS事件，3年OS率亦无显著差异，均非常高（哌柏西利+氟维司群 vs 哌柏西利+来曲唑：77.1% vs 79.4%；HR=1；95%CI 0.68~1.48；P=0.986）。哌柏西利+氟维司群 vs 哌柏西利+来曲唑组的ORR和CBR结果相似，ORR分别为46.5% vs 50.2%；CBR分别为70.8% vs 69.1%（P值分别为0.414和0.692）。
在内分泌治疗敏感的转移性乳腺癌中，PARSIFAL研究未证明氟维司群+哌柏西利相比来曲唑+哌柏西利存在统计学优效的PFS（HR=1.13，95%CI 0.89-1.45，P=0.321），非劣效性假设亦被拒绝，而两项分层因素（是否内脏转移和是否新发）中未观察到主要的疗效差异，中位随访32个月出现21%的OS事件，两组患者的OS无显著差异（HR=1.00，95%Cl 0.68-1.48，P=0.986）。因此，哌柏西利一线治疗内分泌选择的最终的治疗决定需平衡患者与医生间的偏好及后续的治疗策略。
哌柏西利引起的中性粒细胞下降对生活质量的影响
尽管，哌柏西利的临床试验对患者的健康相关生活质量（HRQOL）进行了评估，治疗引起的中性粒细胞减少对患者日常生活没有影响，但是真实世界的情况还不清楚。MADELINE是一项在美国开展的多中心研究，旨在评估患者报告的HRQOL。通过一个手机应用程序来获得实时的数据，计划性的每天/每周/每月评估患者的功能状况与HRQOL，周期性的进行问卷调查持续6个月。结果显示：大多数患者表示治疗“几乎不”或“很少”影响其家庭生活与社会生活，即使出现了中性粒细胞减少，患者的身体活动性，身体力量/耐力及生产力“几乎不”或“很少”受影响。这也由此引发了CDK4/6抑制剂其它不良反应对患者生活质量影响的思考。另外，对三个CDK4/6抑制剂的9项关键临床研究进行分析发现，哌柏西利和Ribociclib的不良事件主要为血液学毒性，而Abemaciclib的不良事件主要为腹泻和疲乏，Ribociclib还会出现QT间期延长，同时三种药物的治疗停药率有所差异，胃肠道毒副反应，如腹泻对晚期患者的生活质量有不良影响，可能引起依从性下降和停药率升高，而Ribociclib治疗引起的QT间期延长通常会导致治疗中断和停药，因为晚期乳腺癌患者暴露于含有多种心脏毒性的化疗药物，更易发生心率失常或功能障碍。
CDK4/6抑制剂早期乳腺癌探索
CDK4/6抑制剂用于HR+/HER2-辅助/新辅助治疗已有诸多研究开展。今年公布的FELINE研究是来曲唑联合Ribociclib对比来曲唑联合安慰剂用于雌激素受体阳性（ER+）早期乳腺癌的新辅助治疗，研究纳入了新辅助内分泌治疗预后指数（PEPI）评分标准，既往研究提示PEPI评分为0分的患者即使不进行辅助化疗肿瘤复发概率仍极低。研究纳入了120例绝经后、II/III期、肿瘤＞2cm、ER+＞66%、HER2阴性的患者，1:1:1随机分配至安慰剂+来曲唑（A组）、Ribociclib间断疗法+来曲唑（B组）和Ribociclib连续疗法+来曲唑（C组）三组中，研究结果显示Ribociclib组与安慰剂组手术时PEPI 0患者比例接近，均为25%左右（P=0.96）。在进一步的亚组分析中，Ribociclib和安慰剂治疗组临床和影像学缓解无显著差异，但在来曲唑的基础上增加Ribociclib使第一周期第14天达到CCCA的患者比例翻倍（92% vs 52%，P<0.0001），而Ribociclib联合来曲唑治疗早期Ki-67（D14C1）的降低未能维持到手术时，这提示在一些患者中早期治疗导致了Ribociclib耐药的发生，相关研究正在进行中。
CDK4/6抑制剂耐药后的治疗
BYLieve研究是第一项评估alpelisib (ALP)联合内分泌治疗（氟维司群或来曲唑）治疗HR+/HER2-、PIK3CA突变的晚期乳腺癌患者后线治疗的临床研究。这是一项正在进行的Ⅱ期、开放标签、非比较性研究，主要终点为6个月无进展生存率。
本次报告了队列A的研究结果。这一队列入组了127例既往接受CDK4/6抑制剂联合AI治疗的患者，其中121例经中心检测确认为PIK3CA突变。中位随访11.7个月的结果显示，总体人群6个月的PFS率为50.4%，中位PFS为7.3个月（95% CI 5.6 ~ 8.3）。研究结果达到主要终点（95%CI下限＞30%）。而在SOLAR-1研究中，Alpelisib联合氟维司群治疗既往CDKi经治的PIK3C4突变患者队列中，6个月时未发生疾病进展的存活患者比例为44.4%，同时BYlieve研究队列A与SOLAR-1研究中肿瘤直径较基线的最佳变化百分比也接近。
在这项分析中，BYlieve研究证明了alpelisib+氟维司群用于CDK抑制剂+AI治疗后进展、PIK3CA突变的HR+/HER2-晚期乳腺癌显示出具有临床意义的疗效，且不良反应可控，且进一步确认了SOLAR-1研究的数据。
未来，随着CDK4/6抑制剂的广泛使用，如何克服耐药达到最大化总生存获益是值得进一步思考的问题，目前由于CDK4/6抑制剂耐药机制很复杂，尚未完全阐明，同时针对PI3K耐药途径的alpelisib未上市，仍然不可及，因此CDK4/6抑制剂治疗进展后，化疗、内分泌治疗以及mTOR等靶向药物仍然发挥了重要的作用。
总结
会议最后，主席们表示：目前，NCCN指南、ESMO指南及中国晚期乳腺癌诊疗专家共识均一致推荐内分泌治疗作为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗，即使是存在内脏转移的患者，而PALOMA系列研究证实CDK4/6抑制剂哌柏西利+内分泌治疗优于化疗，且明显优于单纯内分泌治疗，同时在多项真实世界研究中CDK4/6抑制剂哌柏西利全线获益，前线使用的获益性价比更高。因此，最新版的CSCO乳腺癌诊疗指南针对绝经后HR+/HER2-晚期乳腺癌的四个分层也一致I级推荐CDK4/6抑制剂+内分泌治疗。
仅供医学专业人士阅读参考
排版编辑：Grace
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