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新见2020 |郑亚兵教授:从PADA-1研究看ESR1突变对哌柏西利+AI一线治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌预后的影响

2020年07月27日
作者:中国科学院大学附属肿瘤医院 郑亚兵教授

由中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组主办的《新见》栏目,聚焦学术前沿进展,梳理文献研究精粹,关注国际会议热点,意在拓宽科研探索的思路,传递乳腺肿瘤领域的灼见真知。

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2020新见再次启航,第六期文献解读由中国科学院大学附属肿瘤医院的郑亚兵教授带来从PADA-1研究看ESR1突变对哌柏西利+AI一线治疗HR+/HER2-转移性乳腺癌预后的影响。

               
郑亚兵 教授 主任医师

中国科学院大学附属肿瘤医院(浙江省肿瘤医院)乳腺内科科副主任  乳腺癌诊治中心副主任  主任医师
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤青年学组委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤专业委员会常委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会浙江分会常委
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员会常委
浙江省康复医学会青年理事会理事
浙江省转化医学学会精准医学分会副会长
浙江省数理医学学会循证医学专业委员会常委

郑亚兵教授文献解读
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研究设计

PADA-1是一项多中心3期随机对照研究,旨在通过检测血清中游离DNA探索基线ESR1突变及治疗后出现的ESR1突变与一线PAL+AI治疗疗效及进展后选择的相关性。研究分三个阶段(研究设计见下图),第一阶段从2017年4月至2019年1月,共纳入了1017名患者,均为一线转移性乳腺癌内分泌敏感的患者,排除了内脏危象的患者。将近200例ESR1突变率上升无伴随疾病进展的乳腺癌患者进入第二阶段的研究,按1:1随机继续 PAL+AI或者尽早转换内分泌药物,接受PAL+氟维司群(FUL)。对于标准的PAL+AI组疾病进展后选择性进入第三阶段研究即交叉到PAL+FUL组,中位随访21.2m,目前公布的主要是第一阶段研究结果:

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研究结果

1.ESR1突变的比率较低,33/1017 (3.2%, 95%CI [2.2;4.5]),但ESR1阳性与辅助使用过AI治疗、骨转移及绝经后相关,与pT和pN、组织亚型、原发肿瘤的分级和增殖情况、孕激素受体状态及转移灶数量等均无关。基线ESR1突变的患者PFS (11.0 m, 95% CI [8.3-NR] 对比基线ESR1突变阴性PFS更短 (26.7 m, 95% CI [24.1-29.4],HR=2.3 95% CI [1.5-3.6]。(见下图)

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2.33名基线ESR1突变乳腺癌患者在经PAL+AI治疗4周后,其中23/33 (70%)发生了ESR1突变的早期清除,中位清除时间34天,而这23名早期清除患者中15个在随后的治疗中再次检测到ESR1的突变。4周PAL+AI 治疗后ESR1突变未转阴者与4周治疗后转阴的相比,PFS更短7.4m vs 24.1m。

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3.目前第一阶段的研究中仍有452患者接受PAL+AI治疗, 135例(24%)患者经PAL+AI治疗后血液中cfDNA检测到ESR1突变,而临床RECIST标准未发现有进展,这部分病人1:1随机进入第二阶段研究。

结论解读

该研究提示基线ESR1突变的比率较低,ESR1突变与一线AI为基础的治疗后短的PFS相关,支持对这些患者行ESR1突变的筛查。对于HR+/HER2-晚期乳腺癌患者一线经PAL+AI治疗后血液中cfDNA检测出ESR1突变的患者,AI转换为FUL可能会获益,最终结果会在2021年公布。

专家点评

AI是绝经后HR+乳腺癌标准治疗,然而对于出现内分泌耐药的乳腺癌患者更换其他AI的效果非常有限。ESR1突变是HR+/HER2-晚期乳腺癌常见的耐药机制之一,尤其是经过AI治疗后突变率更高,BOLERO2研究中显示AI治疗后ESR1突变率高达28.8%,故非甾体类AI治疗失败后,换用甾体类AI的临床获益率仅30%,无疾病进展时间约3.2-3.7个月。血液中循环肿瘤DNA检测ESR1突变可作为一个潜在的预后指标,并可用于预测AI治疗的疗效。目前CDK4/6抑制剂联合方案已成为HR+/HER2-晚期乳腺癌标准的一线治疗,最新的2020版CSCO BC已被列为I级推荐,然而目前除了HR+以外,没有明确的生物标志物来预测CDK4/6抑制剂的优势人群,同样,对于CDK4/6抑制剂使用后再进展的耐药机制仍不是很清楚,尽管临床前研究表明多个基因如RB缺失、CCNE1扩增、FAT1缺失等机制可能与耐药相关,但仍缺乏有效的临床预测指标,对于一线使用AI+CDK4/6抑制剂进展后的治疗选择仍然缺乏相关的临床数据,PADA-1研究通过检测血液中游离cfDNA评估ESR1突变情况,并尝试去证明对于一线使用AI+PAL的患者,若血液中cfDNA早期检测出ESR1突变但按照RECIST标准未出现进展的患者,早期将AI切换为氟维司群治疗能否获益更多。

PADA-1研究是一个三阶段的研究,目前公布的是第一阶段的研究数据。可以看到未经治疗或者说内分泌敏感的HR+/HER2-晚期乳腺癌中基线的ESR1突变率较低,对于伴有骨转移或者之前接受过辅助AI治疗的患者突变率明显升高。而大多数(78%)基线ESR1突变的乳腺癌患者经PAL+AI治疗后会在治疗后5个月内转为阴性,提示PAL可能有清除ESR1突变的作用。ESR1突变中位清除时间为34天,并且随着治疗时间的延长,56%的患者会再次检测到ESR1的突变。中位随访21.2个月发现,基线有ESR1突变的33例乳腺癌患者其PFS明显缩短。对于基线ESR1突变的乳腺癌患者使用AI+PAL后4周内未能转阴者其PFS明显缩短:7.4m vs 24.1m。

该研究再次提示ESR1突变是经AI治疗后部分乳腺癌患者获得性耐药的主要机制,对于基线ESR1突变的乳腺癌患者而言,ESR1突变可能是这部分患者使用AI+PAL治疗效果不佳的原因。EFECT和SoFEA研究中基线有高达30%的ESR1突变,而对于这部分患者氟维司群较依西美坦有更好的改善PFS作用(3.9m vs 2.8m)。而在PALOMA-3研究中,PAL+FUL不论是否有ESR1的突变,均能明显的改善PFS。因此,对于出现了ESR1突变的乳腺癌患者尽早的使用PAL+FUL是否能获得更多的PFS获益,这正是PADA-1研究第二阶段需要回答的问题:即对于早期cfDNA检测到ESR1突变的患者,在疾病未进展时就早期更换治疗方案为PAL+FUL,这部分患者能否获得更大的临床获益。该结果最早将于2021年报道,我们将拭目以待。


责任编辑:Jo
排版编辑:tyx

参考文献

1.Prevalence of ESR1 Mutations in Cell-Free DNA and Outcomes in Metastatic Breast Cancer: A Secondary Analysis of the BOLERO-2 Clinical Trial. JAMA Oncol, 2016 Oct 1;2(10):1310-1315. 

2.ESR1 mutations and overall survival on fulvestrant versus exemestane in advanced hormone receptor positive breast cancer: A combined analysis of the phase III SoFEA and EFECT trials. Clin Cancer Res, 2020 Jun 16;clincanres.0224.2020.

3.Predictors of prolonged benefit from palbociclib plus fulvestrant in women with endocrine-resistant hormone receptor-positive/human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer in PALOMA-3. Eur J Cancer, 2018 Nov;104:21-31.

4.The genomic landscape of intrinsic and acquired resistance to cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors in patients with hormone receptor positive metastatic breast cancer. Cancer Discov, 2020 May 13;CD-19-1390.

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