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俞星飞教授专访：KATHERINE模式下的non-pCR治疗策略

2020年07月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

对于HER2阳性早期乳腺癌的系统治疗，从化疗到曲妥珠单抗单靶再到曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶方案，抗HER2治疗不断升级。然而，尽管“妥妥双靶”方案显著改善了患者的pCR，仍有部分患者新辅助治疗后仍有病灶残存，这部分non-pCR的患者具有较差的预后。KATHERINE研究证实T-DM1对HER2阳性新辅助治疗后non-pCR的乳腺癌患者具有显著的疗效，为后续强化辅助治疗提供了指导。T-DM1的药物结构有何特点？KATHERINE研究的结果对non-pCR患者的治疗有何影响？中国科学院大学附属肿瘤医院乳腺外科俞星飞教授分享他的一些见解。

俞星飞

教授

副主任医师，肿瘤学博士，医疗组组长
中国科学院大学附属肿瘤医院乳腺外科
美国外科学院FELLOW（FACS）
美国乳腺外科医师协会会员（ASBrS）
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组青年委员
中国医师协会乳腺外科专委会青年委员
中国整形美容协会肿瘤整复分会委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤专委会常委兼总干事
《Annals of Surgical Oncology》同行评审专家《中华乳腺病杂志》中青年编委
《Technology in Cancer Research & Treatment》、《Plos one》等特邀审稿专家
2015浙江省优秀双下沉医生称号
2017全国中华外科青年学者奖
2019浙江省优秀副主任医师称号

新型ADC药物T-DM1的作用机制

ADC药物的设计初衷是利用靶向药物定向作用的功能，通过与细胞毒化疗药物连接，使得化疗药物能够进入我们靶向的肿瘤细胞内，在靶向强效的基础上实现降低毒性的效果。基于T-DM1的结构，我们可以看出，其主要的靶向作用是通过药物结构中的曲妥珠单抗实现的。曲妥珠单抗不仅发挥了定位的载体作用，同时也具备阻断HER2信号以及触发ADCC效应的作用。T-DM1药物结构中非常重要的另外一部分是细胞毒药物DM1（美坦辛衍生物），DM1在外周血液中无法以单体形式存在，只有在细胞内才能形成单体，因此DM1需要与单克隆抗体进行结合，从而进入到细胞内发挥毒性。前期研究已经证实，DM1与紫杉醇或阿霉素相比，抗肿瘤效能提升了几百倍。因此，在T-DM1中选择DM1作为连接的主要作用药物，有效提高了对肿瘤细胞的杀伤作用。除曲妥珠单抗以及DM1以外，ADC药物T-DM1中还有一个非常的结构——硫醚连接体。连接体最主要目的是让细胞毒药物和单克隆抗体在细胞内发生裂解从而发挥毒性，而在细胞外必须要保持药物结构是不可裂解、非常稳定的状态。因此，连接体对于ADC药物而言同样非常重要。T-DM1的连接体的设计是非常成功的，使得曲妥珠单抗抗体部分可以在靶向细胞内被降解变成初级代谢物，同时使得DM1得以释放在细胞内发挥毒性作用。T-DM1在乳腺癌细胞内发挥作用的步骤主要包括结合、内吞、降解以及DM1发挥抑制微管聚合的作用。基于T-DM1独特的ADC药物的设计，其不仅能够高效靶向HER2阳性乳腺癌细胞，同时对这类细胞也具有强效的杀伤作用。

KATHERINE研究翻开non-pCR患者治疗新篇章

对于HER2阳性早期乳腺癌的系统治疗，双靶治疗升阶显著改善了患者的预后。BCIRG-006在辅助治疗阶段证实，曲妥珠单抗治疗下仍有四分之一左右的患者会出现复发，而APHINITY研究证实，双靶方案治疗下，患者的DFS可以提高到接近90%左右，就算是淋巴结阳性的高危亚组，DFS也可以达到85%以上。

此外，新辅助治疗后non-pCR的HER2阳性乳腺癌患者中T-DM1的应用为HER2阳性早期乳腺癌的治疗带来另外一次升阶。NeoSphere和PEONY研究已经证实了双靶在新辅助治疗中的地位，TRYPHAENA、BERENICE、TRAIN-2研究也证实了化疗药物配伍的基本选择，奠定了序贯方案和TCbHP方案在新辅助治疗中的地位。就算如此，仍有部分患者在新辅助治疗后仍有残存病灶。之前我们已经认识到，对于新辅助治疗后non-pCR的患者，尤其是三阴性以及HER2阳性的乳腺癌患者，与pCR的患者相比，其长期预后较差，因此这部分患者的治疗需要引起进一步的重视。KATHERINE研究针对新辅助治疗后non-pCR的HER2阳性乳腺癌患者的治疗进行了探索。根据KATHERINE研究的数据我们可以看到，与曲妥珠单抗相比，T-DM1显著降低相对复发或死亡风险50%，3年iDFS率绝对差值可以提高达到11.3%，这是非常了不起的数据。无论激素受体状态、淋巴结状态如何，或是使用何种新辅助抗HER2方案，T-DM1都有明显的获益趋势。次要终点分析结果显示，无论是非乳腺癌第二肿瘤的iDFS、DFS、OS还是无远处复发时间（DRFI），T-DM1组与曲妥珠单抗组相比都达到了显著的统计学差异。此外，研究表明T-DM1疗效优势基本在所有亚组中保持一致，安全性也与既往研究一致，与此同时患者的生活质量并不会受到过大的影响。基于这些结果，T-DM1目前已经获批作为HER2阳性乳腺癌患者新辅助治疗non-pCR后的标准治疗。

T-DM1是HER2阳性乳腺癌的第一个ADC类药物。截至目前，其是唯一在HER2阳性non-pCR的早期乳腺癌中确切能让患者提高治愈率的药物。此外，基于T-DM1独特的作用机制，在HER2阳性晚期乳腺癌的治疗中，T-DM1亦成为二线治疗标准方案。

责任编辑：Nathan
排版编辑：Kaela