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【JTO】KEYNOTE-407研究数据更新，帕博利珠单抗联合化疗一线标准治疗地位不可撼动

2020年07月20日

来源：肿瘤资讯

Ⅲ期KEYNOTE-407研究证实，帕博利珠单抗联合卡铂+紫杉醇或白蛋白紫杉醇对比安慰剂+化疗可以显著改善转移性鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），且安全性可控。基于KEYNOTE-407研究结果，帕博利珠单抗联合化疗已经成为转移性鳞状NSCLC的一线标准治疗。近期《胸部肿瘤学杂志》（the journal of thoracic oncology，JTO）在线发表了KEYNOTE-407研究既定的最终分析结果。

KEYNOTE-407研究大事记

全球多中心的随机、安慰剂对照Ⅲ期KEYNOTE-407研究头对头比较了帕博利珠单抗联合卡铂紫杉醇或白蛋白紫杉醇与安慰剂联合卡铂紫杉醇或白蛋白紫杉醇一线治疗转移性鳞状NSCLC的疗效和安全性。符合条件的患者被随机分配接受帕博利珠单抗联合化疗组（n=278）或安慰剂联合化疗组（n=281）。4周期联合治疗后继续使用帕博利珠单抗或安慰剂维持治疗，总疗程最多为35周期，允许安慰剂联合化疗组患者在出现疾病进展后交叉接受帕博利珠单抗治疗。研究的主要终点为OS和PFS，PFS2（定义为从随机开始至第二次疾病进展或死亡的时间）为研究探索性终点。

KEYNOTE-407研究设计

本次JTO公布的KEYNOTE-407研究既定的最终分析结果显示，中位随访时间为14.3个月时（数据截止2019年5月9日），帕博利珠单抗联合化疗组仍有40例（14.4%）患者在继续接受最初分配后的研究指定方案进行治疗，而安慰剂联合化疗组仅有5例（1.8%）。安慰剂联合化疗组中有50.5%（138/273）的患者在疾病进展后接受了免疫检查点抑制剂治疗，其中114例在研究中交叉接受帕博利珠单抗单药治疗。帕博利珠单抗联合化疗组有23例患者完成了既定的2年时间的治疗。

帕博利珠单抗联合化疗带来OS获益，且不论PD-L1表达水平

最终分析的OS数据显示，在整体人群中，帕博利珠单抗联合化疗组的中位OS为17.1个月，而安慰剂联合化疗组仅为11.6个月，帕博利珠单抗联合化疗降低29%的死亡风险（HR=0.71,95%CI:0.58～0.88），两组2年的OS率分别为37.5%和30.6%。

整体人群的OS数据

根据PD-L1表达水平进行分层分析显示，PD-L1 TPS≥1%和PD-L1 TPS＜1%的患者的OS HR值分别为0.67和0.79。进一步分析显示，PD-L1 TPS≥50%和PD-L1 TPS 1-49%的患者的OS HR值分别为0.79和0.59。不论患者PD-L1表达水平如何，帕博利珠单抗联合化疗均能够为转移性鳞状NSCLC患者带来OS的获益。

PD-L1 TPS≥1%患者的OS数据

PD-L1 TPS＜1%患者的OS数据

帕博利珠单抗联合化疗带来PFS获益，且不论PD-L1表达水平

在整体人群中，帕博利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组的中位PFS分别为8.0个月和5.1个月，帕博利珠单抗联合化疗降低43%的疾病进展风险或死亡风险（HR=0.57，95%CI:0.47～0.69），两组2年的PFS率分别为18.6%和6.3%。

整体人群的PFS数据

根据PD-L1表达水平进行分层分析显示，PD-L1 TPS≥1%和PD-L1 TPS＜1%的患者的PFS HR值分别为0.50和0.67。不论患者PD-L1表达水平如何，帕博利珠单抗联合化疗均能够为转移性鳞状NSCLC患者带来PFS的获益。

PD-L1 TPS≥1%患者的PFS数据

PD-L1 TPS＜1%患者的PFS数据

帕博利珠单抗联合化疗带来ORR和DOR获益

盲化独立评审委员会根据RECIST v1.1标准评估的ORR，帕博利珠单抗联合化疗组的ORR为62.6%（174/278），安慰剂联合化疗组为38.4%（108/281），同时在所有PD-L1 TPS亚组，均观察到帕博利珠单抗联合化疗所带来的ORR的提高。此外，帕博利珠单抗联合化疗同样带来缓解持续时间（DOR）的改善，两组的中位DOR分别为8.8个月，而安慰剂联合化疗组为4.9个月。

帕博利珠单抗联合化疗带来PFS2获益，且不论PD-L1表达水平

在整体人群中，帕博利珠单抗联合化疗组和安慰剂联合化疗组的中位PFS2分别为13.8个月和9.1个月（HR=0.59，95%CI:0.49～0.72），两组2年的PFS2率分别为32.3%和19.0%。

整体人群的PFS2数据

根据PD-L1表达水平进行分层分析显示，PD-L1 TPS≥1%和PD-L1 TPS＜1%的患者的PFS2 HR值分别为0.58和0.61。不论患者PD-L1表达水平如何，帕博利珠单抗联合化疗均能够为转移性鳞状NSCLC患者带来PFS2的获益。

PD-L1 TPS≥1%患者的PFS2数据

PD-L1 TPS＜1%患者的PFS2数据

交叉校正后，帕博利珠单抗联合化疗带来的OS获益更加明显

为了评估研究交叉治疗后导致的偏倚程度，另外进行了一项OS分析，采用两阶段模型来调整OS结果。在安慰剂联合化疗组的281例患者中，114例患者疾病进展后交叉接受帕博利珠单抗治疗，另外73例患者在疾病进展后并未接受交叉治疗 (因此被纳入模型的1阶段)，另外还有94例患者没有经历疾病进展因此不适合接受交叉治疗。预估的加速系数为2.904 (95%CI:2.143～3.936)。安慰剂联合化疗组校正后的中位OS为9.1个月，而未进行校正分析时为11.6个月，第2阶段的校正后的HR值为0.59（95%CI:0.42～0.81）。

整体人群中交叉校正后的OS数据

相比PD-L1 TPS＜1%的患者，PD-L1 TPS≥1%患者的交叉效应幅度更大。PD-L1 TPS＜1%和PD-L1 TPS≥1%患者的加速系数分别为1.872（95%CI:1.204～2.911）和3.838（95%CI:2.531～5.82）。因此，在PD-L1 TPS≥1%患者中，安慰剂联合化疗组中位OS（未校正：12.8个月；校正后：8.8个月）的校正幅度相比PD-L1 TPS＜1%（未校正：11.0个月；校正后：9.5个月）更大。在第2阶段，校正后的OS HR值，PD-L1 TPS≥1%患者为0.52（95%CI:0.34～0.80），PD-L1 TPS＜1%患者为0.70（95%CI:0.42～1.17）。

PD-L1 TPS≥1%患者的交叉校正后的OS数据

PD-L1 TPS＜1%患者的交叉校正后的OS数据

帕博利珠单抗联合化疗安全性可控

安全性方面，帕博利珠单抗联合化疗组的持续治疗时间为7.1个月，高于安慰剂联合化疗组的4.6个月。两组所有原因导致的3～5级不良事件的发生率分别为74.1%（206/278）和69.6%（195/281）；两组治疗治疗相关3～5级不良事件的发生率分别为56.5%（157/278）和55.7%（156/281）。与先前公布的研究数据一致，两组中最常见的不良事件为贫血、脱发、中性粒细胞减少和恶心。整体而言，帕博利珠单抗联合化疗组的安全性可控。

总结

KEYNOTE-407研究更新的结果显示，帕博利珠单抗联合化疗为既往未经治疗的转移性鳞状NSCLC患者带来持久的临床获益，与安慰剂联合化疗相比，患者的OS、PFS和PFS2得到改善，ORR得到提高，DOR更长，研究结果支持帕博利珠单抗联合化疗作为转移性鳞状NSCLC患者的一线标准治疗，且不论PD-L1表达水平。

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参考文献

Paz-Ares L, Vicente D, Tafreshi A, et al. A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Patients With Metastatic Squamous Non-Small-Cell Lung Cancer:Protocol-Specified Final Analysis of KEYNOTE-407[EB/OL]. J Thorac Oncol, 2020, S1556-0864(20)30500-1.

责任编辑：Zack
排版编辑：Hannah

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