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吡咯替尼 —— 开启HER2突变晚期NSCLC治疗新篇章

2020年07月11日

作者：李琳琳

来源：肺癌多学科会诊

肺癌是世界上发病率最高的肿瘤，在过去几十年中，得益于如EGFR等肿瘤驱动基因的发现，非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗迅速发展，但晚期NSCLC中靶向HER2抗肿瘤的研究少有报道。近日由上海市肺科医院周彩存教授担任主要研究者的评价吡咯替尼治疗 HER2突变型铂类化疗后的晚期肺腺癌的一项多中心、开放、单臂，II期临床试验发表于Journal of Clinical Oncology（JCO, 影响因子32.95；中科院分区1区），郑州大学第一附属医院李醒亚教授团队为主要参与者之一。

HER2扩增是乳腺癌中的重要生物标志物，抗HER2靶向药物（曲妥珠单抗、拉帕替尼、帕托珠单抗）或曲妥珠单抗抗体-药物耦联物（T-DM1）的应用明显改善了乳腺癌预后。但携带HER2扩增的NSCLC的患者并未从曲妥珠单抗中获益。研究表明，相较于HER2扩增或过表达，NSCLC可能与HER2突变相关性更大。然而，目前只有T-DM1被NCCN推荐用于HER2突变NSCLC中（2A类证据），EGFR/HER2抑制剂或泛-ErbB抑制剂对携带HER2突变的晚期NSCLC临床获益有限。因此，亟需开发针对HER2突变晚期NSCLC的靶向药物。

吡咯替尼是一种口服的、不可逆、泛-ErbB酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制 HER1, HER2 和 HER4。我国批准吡咯替尼联合卡培他滨应用于 HER2阳性晚期乳腺癌。前期研究表明，在 HER2突变肺癌裸鼠移植瘤模型中，吡咯替尼相较于阿法替尼或 T-DM1有更好的抑瘤效果。

为评估吡咯替尼在 HER2突变型晚期NSCLC中的疗效，该研究自 2016-10-20至 2018-12-10 共纳入 60例 HER2突变、既往接受过铂类为基础化疗的 IIIB或 IV期肺腺癌患者，接受口服吡咯替尼单药治疗 400mg/d，21天/周期。主要研究终点为：由独立委员会（IRC）评估的客观反应率（ORR）。基线期：58 (96.7%) IV例期患者, 25 (41.7%) 例患者化疗前至少接受过2线治疗。如图1所示，经 IRC评估的 ORR为 30.0% (95% CI, 18.8% to 43.2%)，中位缓解时间（MDR）为6.9个月（95% CI, 4.9 -11.1月）。中位无进展生存期（mPFS）为6.9个月（95% CI,5.5-8.3月）（见图2）。中位总生存期（mOS）为14.4个月(95% CI, 12.3-21.3月)。安全性方面：3或4级治疗相关不良反应占28.3%，其中腹泻最常见（20.0%，3级），显示出吡咯替尼可接受的安全性。

HER2突变较常发生于女性，不吸烟、腺癌患者中，最常见的突变形式是20号外显子框内插入。以往其他研究纳入的均是 20号外显子插入突变的患者，而本研究有 11/60例患者是少见类型的点突变，并且不同 HER2突变类型的亚组中均获得满意的 ORR（见图3）。此外，在合并或不合并脑转移患者中 ORR相似 (25.0% v 31.3%)。本研究开启了抗HER2靶向药物治疗晚期 NSCLC的新篇章。

FIG 1. Waterfall plot of best response: 12-bp exon 20 insertion represents A775_G776insYVMA and M774_A775insAYVM; G776 mutations represent G776.VC, G776R, and G776C; and 9-bp exon 20 insertion represents P780_Y781insGSP. bp, base pair.

FIG 3. Subgroup analyses of objective response rate. 12-bp exon 20 insertion represents A775_G776insYVMA and M774_A775insAYVM; G776 mutations represent G776.VC, G776R, and G776C; and 9-bp exon 20 insertion represents P780_Y781insGSP. bp, base pair; NA, not available.

参考文献

Pyrotinib in HER2-Mutant Advanced Lung Adenocarcinoma After Platinum-Based Chemotherapy: A Multicenter, Open-Label, Single-Arm, Phase II Study. J Clin Oncol. July 2, 2020