*文中提及的曲妥珠单抗特指赫赛汀*
“那也是我第一次用曲妥珠单抗，当时的感觉就是很惊艳，感觉HER2阳性乳腺癌患者终于迎来了春天，HER2阳性乳腺癌不再像原来那么可怕了。”
说到乳腺癌，大家应该并不陌生，女性恶性肿瘤之首。而HER2阳性乳腺癌，因其侵袭性强、预后差、易复发，更曾是很多女性的噩梦。
不过人类与乳腺癌的战斗史从未停止过。曲妥珠单抗作为乳腺癌治疗史上一个划时代的靶向药，很大程度改善了HER2阳性乳腺癌的预后，也影响了此后乳腺癌的诊疗模式。
曲妥珠单抗原研药上市20多年，进入中国也有18年，18年里它已经被越来越多的医生和患者接受，其生物类似药的研发也成为热点。那么，曲妥珠单抗到底为国内乳腺癌患者带来了哪些获益？在用药安全与管理上需要注意什么呢？【肿瘤资讯】邀请到浙江省人民医院乳腺外科孟旭莉教授和药剂科黄萍教授，带大家重新认识一下这位18岁的赫拉女神。
浙江省人民医院乳腺外科学科带头人
中华中医药学会乳腺癌分会常务委员
浙江省中西医结合学会乳腺病分会主任委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
从事肿瘤外科工作30年，擅长乳腺恶性肿瘤的诊断和治疗。在乳腺癌保乳手术、前哨淋巴结切除替代腋清术、乳腺重建、改良根治术、新辅助/辅助化疗、靶向及内分泌治疗等方面积累了丰富经验。对预防、治疗乳腺癌治疗导致的淋巴水肿有较深的研究和治疗经验
浙江省人民医院药剂科主任
浙江省151人才第二层次、省卫生创新人才培养对象
浙江省医学创新学科-肿瘤临床药学学科带头人
浙江省“十三五”中医药重点专科-临床药学专科带头人、项目负责人
中国抗癌协会肿瘤临床药学专业委员会副主任委员
中国药学会抗肿瘤药物专业委员会委员
中国抗癌协会抗癌药物专业委员会委员
中国药理学会化疗药理专业委员会委员
中国药理学会肿瘤药理专业委员会委员
浙江省医学会临床药学分会副主任委员
浙江省药学会药物毒理学专业委员会副主任委员
浙江省医院协会药事管理专业委员会副主任委员
浙江省中西医结合学会临床药学分会副主任委员
浙江省转化医学学会精准医学分会副主任委员
《中国现代应用药学》副主编、《中国药房》《肿瘤学杂志》编委
从拒绝到惊艳，亲历曲妥珠单抗改写HER2阳性乳腺癌治疗格局
孟旭莉教授是一位有30多年临床经验的乳腺外科医生，谈到18年前HER2阳性乳腺癌的治疗，孟旭莉教授说“很多时候真的是感到束手无策”。
“这类患者特别容易复发转移，而且一旦出现复发转移，进展速度比别的类型要更快一些。如果单纯进行手术或者手术联合放化疗，在2-2.5年左右的复发率就已经很高了，10年的复发风险甚至高达40%。”这就是抗HER2的单克隆抗体药物上市之前很多HER2阳性患者所面临的绝望。
那么，后来改写了HER2阳性乳腺癌治疗格局的曲妥珠单抗，也是第一个靶向抗HER2的药物刚进入中国时，是什么情形呢？患者和医生是怎样一步步认可它的呢？
谈到第一次给患者使用曲妥珠单抗，孟旭莉教授的感触颇深。
“记得有个HER2阳性的乳腺癌患者，我们当时建议她进行抗HER2的治疗，但是患者犹豫再三拒绝了。两年后，患者出现了复发，我们再次推荐它用曲妥珠单抗治疗，结果用药几天后，病人左右胸壁很多结节就缩小了。”
“那也是我第一次用曲妥珠单抗，当时的感觉就是很惊艳，感觉HER2阳性乳腺癌患者终于迎来了春天，HER2阳性乳腺癌不再像原来那么可怕了。”
曲妥珠单抗不仅改变了HER2阳性乳腺癌患者的预后局面，也影响了乳腺癌的诊治模式，掀开了乳腺癌靶向治疗的新篇章。2017年曲妥珠单抗纳入国家医保目录，更是惠及了更多的HER2阳性乳腺癌患者。
曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌治疗中有多重要呢？孟旭莉教授说：“曲妥珠单抗自从进入临床以后，显著改善了HER2阳性乳腺癌患者的预后，也得到了很多循证医学的证据。目前曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶治疗，已经成为HER2阳性乳腺癌患者首选的抗HER2治疗用药方案。”
循证医学证据充足，奠定了曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌治疗中的基石地位
关于曲妥珠单抗原研药的疗效和安全性，孟旭莉教授告诉我们它的临床研究是非常丰富的，并列举了大量研究的数据。
比如：
在H0648g和M77001研究中，证实对于晚期患者曲妥珠单抗联合紫杉醇，可以获得8.5～9个月的生存获益，P值具备显著性差异。
在NSABP-B31研究中，早期乳腺癌患者使用曲妥珠单抗原研药，获得了10年的DFS，并且，患者复发风险显著下降，10年的OS成果喜人。
在晚期HER2阳性乳腺癌的CLEOPATRA研究中，赫帕双靶的联合治疗，使得患者总生存达到约56.5个月，相对于单靶治疗，在PFS和OS上，均取得了显著性的差异。
这些数据均证明曲妥珠单抗在乳腺癌的新辅助、辅助以及后线的治疗中，显著延长了患者的生存期。
谈到这些成果，孟旭莉教授说，“我做医生30年，18年前HER2阳性乳腺癌是一个很可怕的肿瘤，现在觉得这些优异的成果让我们有理由也有信心战胜HER2阳性乳腺癌。”
如何合理使用生物制剂？用药安全与管理要注意这几点！
“2018年全球最畅销的药物排名中，前18个都生物药，像曲妥珠单抗原研药就是全球排名前十的。”黄萍教授介绍了生物制剂在全球畅销药中的格局。
随着曲妥珠单抗这样的生物制剂在肿瘤治疗中的占比不断提升，如何合理的使用生物制剂，从而保障患者疗效，延长生存时间，也是临床医生非常关注的问题。
生物制剂最大的特点是什么呢？
黄萍教授说：“生物制剂不同于小分子的化学制剂，其主要是由基因工程、细胞工程和发酵工程等生物学技术制成，主要以蛋白质为主，结构非常复杂，分子量也通常是小分子制剂的百倍甚至千倍以上。由于蛋白质四级结构和微观存在差异，即使是高纯度的蛋白质，也是由多种相关分子组成的混合物。所以即便是相同企业不同批次，或者是不同产地的来源，它的产品的特性参数并不完全一致，而是在一个规定的区间内变化。”
从黄萍教授的解释中，我们不难看出从分子量和结构复杂性上来讲，小分子化学制剂和生物制剂就像一辆自行车和一架飞机的差距。
作为一种蛋白质制剂，生物制剂在使用中有什么特殊的地方呢？
“因为蛋白质本身不是很稳定，所以在运输存储过程中一定要严格按照说明书规定的储存条件，尤其要注意的是冷链不能断裂。另外，一定要按照说明书规定的适应症使用，对于超说明书适应症的，要按照医院的审批流程进行审批。”黄萍教授特别强调了生物制剂的存储和临床风险评估。
那么，如此复杂的生物制剂，它的生物类似药的使用有哪些需要注意的情况呢？
生物类似药的上市，给患者带来了更多的治疗选择。不过因为生物类似药的上市时间相对较短，它的临床有效性和安全性评估临床样本大概是在300-500例左右，个人觉得还需要更多临床数据来支持和完善。
目前对于生物类似药在适应证外推、免疫原性、临床应用的互换性、上市后的安全检测等方面，尚缺乏统一的认识。
所以，医务人员在使用中，一定要对原研药和它的生物类似药的适应症、用法用量、不良反应、注意事项以及禁忌证等进行相关的比较和评估。
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