受全球COVID-19疫情影响, 2020年美国癌症研究协会(AACR)分别于2020年4月27日-28日及6月22日-24日举办了两场线上会议。在第二场年会上报道的众多研究中，一项纳武利尤单抗240mg固定剂量、30min输注后线治疗亚裔（主要为中国）晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者（包括HBV感染或EGFR突变的患者）的真实世界研究CheckMate-870（摘要号CT218）受到广泛关注。【肿瘤资讯】第一时间邀请到CheckMate-870中国主要研究者、上海交通大学附属胸科医院陆舜教授，为大家深度解读该研究的结果和意义。
上海市领军人才，上海市优秀学术带头人，国家重点专项首席专家
享受国务院特殊津贴
上海交通大学附属胸科医院，上海市肺部肿瘤临床医学中心主任
中国抗癌协会理事，肺癌专业委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）常务理事 ，希斯科基金会副理事长
上海市医学会肿瘤学会主任委员
中华医学会肿瘤学会委员，肺癌专业委员会主任委员
上海市医师协会肿瘤科分会副会长，专科规培组长
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编，The Oncologist杂志编委
上海市抗癌协会常务理事
中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员
作为负责人主持科技部国际合作课题1项；国家新药创新重大专项1项，863重大课题子课题2项；国家自然基金面上项目1项
真实世界研究，探寻更多临床实际情况
谈到CheckMate-870研究的设计初衷，陆舜教授表示，Ⅲ期临床研究CheckMate-078作为纳武利尤单抗在中国的注册临床研究，采取了随机对照的方法。研究结果表明，对于驱动基因阴性晚期NSCLC，二线使用纳武利尤单抗相比标准二线化疗（多西他赛）显示出更好的疗效，因此确立了其在这类患者中二线标准治疗的地位。而CheckMate-870研究选择二/三线治疗的患者入组，是一个真实世界单臂研究。
CheckMate-078研究作为注册研究，患者入组有较多限制，比如排除了乙型肝炎病毒（HBV）感染患者，并要求入组患者为EGFR/ALK阴性。与之相比，CheckMate-870研究的设计有以下三个亮点：
首先，我国是乙肝的高发国家，既往数据表明，在中国约10%~14%的肺癌患者有HBV感染史，虽然其中大部分患者为无活动性肝炎，或者活动性肝炎在抗乙肝病毒药物的治疗下已得到良好控制。因此，纳入部分HBV感染患者，以探究免疫治疗对于这部分患者是否安全是CheckMate-870研究设计的第一个亮点。
其次，我国也是EGFR突变发生率较高的国家，因此研究纳入了部分EGFR突变晚期NSCLC患者，以探究这些患者使用免疫治疗的效果。
第三，随着对纳武利尤单抗这一药物的深入理解，我们认为其在30分钟内输注固定剂量可能也是安全有效的。实际上，美国已经批准了纳武利尤单抗固定剂量输注的方案。在中国，不同于CheckMate-078研究按照每公斤体重计算剂量，CheckMate-870研究使用30分钟、240mg固定剂量输注以探究此给药剂量及方式是否安全，以及与疗效的关系。
图1. CheckMate-870 研究设计
中国患者使用纳武利尤单抗240mg固定剂量30分钟输注，安全性良好
根据CheckMate-078等研究数据，纳武利尤单抗在全球和中国获批的用法为按照公斤体重计算，3mg/kg纳武利尤单抗60分钟输注。对此，陆舜教授表示：“首先，这种计算方法对于药物的包装会有较为复杂的要求，而按照固定剂量输注则会大大简化整个流程。其次，在美国进行了纳武利尤单抗固定剂量输注与按照公斤体重计算输注方案的对比研究，结果发现即使是在极低体重或超高体重人群中变化也并不是太大。但在中国一直没有类似的研究，因此CheckMate-870研究就将240mg固定剂量30分钟输注方案的安全性作为其中的一个研究终点。”
实际上，中国人的体型可能较美国人更小。通常认为，中国人群的中位体重约为60kg，而美国人群的中位体重约为80kg。按照目前固定剂量输注的推荐（3mg/kg），美国人群中位体重计算出的剂量为3mg/kg×80kg=240mg，中国人群则为3mg/kg×60kg=180mg。那么中国人群使用240mg的安全性和有效性如何？陆舜教授表示，与CheckMate-078研究相比（3mg/kg），CheckMate-870研究的240mg固定剂量稍多一些，但目前尚未观察到任何新的安全性问题，并且疗效也相当。
在CheckMate-870研究的所有患者中，3~4级治疗相关不良反应发生率为13%，由3~4级治疗相关不良反应导致的停药率为2.0%。中位随访时间9.6个月时，所有接受治疗的患者6个月总生存（OS）率为75％（95％CI，70-79），中位无进展生存（PFS）为3.7个月（95％CI，3.1-3.9），34％的患者在6个月时无进展。
表1. CheckMate-870研究的安全性信息汇总
图2. CheckMate-870研究的总人群OS曲线
用于HBV感染患者，安全性良好
陆舜教授认为，相对于EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，纳武利尤单抗用于HBV感染肺癌患者的安全性问题更值得关心，这也是CheckMate-870研究非常重要的研究终点。研究的入组标准要求HBV感染患者的HBV拷贝数需在500IU/mL以下，活动性肝炎患者则需要使用抗病毒药物加以控制后，才可使用免疫治疗。研究结果发现，在纳武利尤单抗治疗的安全性方面，HBV感染患者与非HBV感染患者没有差别。
在非HBV感染患者中，最常见的3~4级治疗相关选择性不良反应主要为肝脏（2.3%）、皮肤（1.6%）、肺（1.0%）及内分泌（0.8%）。在HBV感染患者中（n=17），3~4级治疗相关选择性不良反应发生率为0%，最常见的任何级别治疗相关选择性不良反应为肝脏和皮肤（各为23.5%）。
表2. CheckMate-870研究的治疗相关选择性不良反应汇总
在治疗的疗效方面，HBV感染患者整体比非HBV感染患者略微较差一些，提示HBV感染患者本身可能是免疫缺陷的人群。所有接受治疗的患者（n=400）客观缓解率（ORR）为15.5%，HBV感染患者与非HBV感染患者的ORR分别为17.6%和15.4%。HBV感染患者与非HBV感染患者的中位OS均未达到，6个月OS率分别为82%和75%。
图3. HBV感染与非HBV感染患者的OS曲线
在EGFR突变的特殊人群中同样具有抗肿瘤活性
EGFR突变阳性NSCLC患者方面，研究发现，EGFR突变阳性患者与阴性患者的ORR分别为14.7%和14.2%，6个月OS率分别为85%和74%。从这些角度考虑，EGFR突变阳性晚期NSCLC患者对比EGFR突变阴性的患者，使用纳武利尤单抗治疗的疗效是相当的。
图4. 不同EGFR突变状态患者的OS曲线
另外，CheckMate-870研究也跟据组织学类型和PD-L1表达水平对患者进行分组。鳞癌患者与非鳞癌患者的6个月OS率分别为72%和76%，PD-L1≥1%与＜1%的患者的6个月OS率分别为77%和74%。
表3. CheckMate-870研究的ORR、起效时间、缓解持续时间汇总
CheckMate-870研究对临床实践的启示
陆舜教授评价道：不同于CheckMate-078注册临床研究，CheckMate-870研究作为真实世界研究，更能反应中国真实世界中具有不同临床特征的患者，比如EGFR突变阳性的患者、活动性肝炎控制良好的HBV感染患者以及高龄的肺癌患者的用药安全性和疗效。CheckMate-870研究再次证明了后线使用纳武利尤单抗治疗的疗效是确定的，且与CheckMate-078研究的疗效相当。
同时，CheckMate-870也是目前中国最大样本使用纳武利尤单抗的二线治疗研究。在如此大样本量中，CheckMate-870的研究结果非常支持CheckMate-078研究的结论，也非常支持2个全球性关键临床试验——CheckMate-017和CheckMate-057的研究结论。综上所述，对于既往接受过1~2线系统治疗后进展的中国晚期NSCLC患者，包括HBV感染和EGFR突变的患者在内，纳武利尤单抗240mg固定剂量、30分钟输注是一种重要的治疗选择。
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