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【2020 ESMO-GI】叶颖江教授点评INVICTUS更新结果: Ripretinib越早使用获益更多

2020年07月10日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

胃肠间质瘤（GIST）是最常见的胃肠道肉瘤，伊马替尼的问世开启了GIST的靶向治疗时代，目前已获批的一、二、三线治疗分别是伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼，但三线治疗后再无标准治疗可依。直至2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上INVICTUS研究结果惊艳问世，终于扭转了这一僵局，该研究中Ripretinib用于≥4线GIST治疗较安慰剂显著降低85%的疾病进展或死亡风险，FDA因此在2020年5月批准Ripretinib的GIST四线治疗适应证，成为GIST史上首个获批的四线治疗药物，同时，最新发布的2020《NCCN软组织肉瘤临床实践指南》也将Ripretinib作为唯一首选的GIST四线治疗方案。就在刚刚发布的2020版《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》中，Ripretinib又以Ⅰ级推荐写入转移性GIST的四线治疗方案。7月1~4日举行的ESMO-GI大会上，INVICTUS研究进一步报道了安慰剂组在进展后交叉到Ripretinib组的分析结果，显示Ripretinib作为≥4线治疗，及早应用可发挥更好的疗效^{^[1]}。

叶颖江

教授、主任医师、博士生导师

北京大学人民医院胃肠外科主任

国家卫健委能⼒建设和继续教育外科专家委员会副主任委员

国家卫健委能⼒建设和继续教育结直肠肛⻔外科专业委员会主任委员

中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤专家委员会主任委员

中国性学会结直肠肛⻔功能外科分会会⻓

INVICTUS研究成功，奠定GIST四线治疗标准

INVICTUS是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心Ⅲ期临床研究。研究双盲阶段，既往至少接受过伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼治疗的晚期GIST患者按2∶1随机接受 Ripretinib 150mg qd或安慰剂治疗。经盲法独立审查中心（BICR）确定患者疾病进展（PD）后，进入开放研究阶段：安慰剂组患者在PD后可以交叉跨组接受Ripretinib 150mg qd治疗，或终止治疗；Ripretinib组患者PD后可以将剂量提升至150mg bid，或继续以原剂量治疗，或终止治疗。安慰剂组跨组接受Ripretinib的患者，再次进展后的处理同初始Ripretinib组患者。最终有129例患者接受随机分组，Ripretinib组85例，安慰剂组44例（43例接受治疗）。研究的主要终点为BICR根据mRECIST 1.1标准评估的无进展生存期（PFS），关键的次要终点为按mRECIST标准评估的客观缓解率（ORR），总生存期（OS）等（图1）。

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图1. 研究设计

2019年ESMO大会上，INVICTUS研究首次公布结果，Ripretinib用于晚期GIST四线治疗，较安慰剂显著改善PFS，疾病进展或死亡风险显著降低85%（中位PFS 6.3个月 vs 1.0个月，P＜0.0001）；OS也有改善，死亡风险降低64%（中位OS 15.1个月 vs 6.6个月）^[2]，见图2。关键的次要终点ORR分别为9.4%和0%，但差异未达统计学显著性（P=0.0504）。

基于此，该药于2020年5月获美国FDA批准用于既往接受过包括伊马替尼在内的≥3种激酶抑制剂的晚期GIST患者的治疗。Ripretinib成为GIST史上首个获批的四线治疗药物。

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图2. Ripretinib组和安慰剂组的PFS和OS结果

ESMO-GI大会公布INVICTUS研究开放阶段的结果，提示Ripretinib早用获益更多

本次ESMO-GI大会上，研究者公布了INVICTUS研究开放阶段的结果^[1]。双盲阶段随机分配到安慰剂组的44例患者中，进展后的开放阶段有29例交叉接受了Ripretinib治疗，其余15例未能交叉，主要原因为疾病进展或死亡。

开放阶段交叉至Ripretinib的29例患者的基线特征，与双盲阶段Ripretinib和安慰剂两组患者的基线特征具有可比性。

对安慰剂组交叉至Ripretinib的患者的PFS进行探索性分析，PFS1为从随机分组到第一次出现进展或死亡的时间，PFS2为安慰剂组在第一次进展后从交叉接受Ripretinib开始到再次进展或死亡的时间。结果显示，交叉患者的PFS2为4.6个月，而初始即接受 Ripretinib治疗患者的PFS1为6.3个月，初始安慰剂组患者的PFS1仅为1.0个月（图3）。从PFS曲线可以看出，从安慰剂交叉到Ripretinib组的患者，在接受Ripretinib治疗后1个月即开始获益。值得指出的是，有2例患者在接受Ripretinib治疗后获得了确认的部分缓解。

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图3. 安慰剂组交叉接受Ripretinib患者的PFS探索性分析结果

安慰剂交叉至Ripretinib组的患者的OS也有获益，中位OS为11.6个月，初始接受 Ripretinib治疗患者的中位OS为15.1个月，而初始安慰剂组中未交叉治疗患者的中位OS仅为1.8个月（图4）。

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图4. 三组患者从初始随机分组开始计算OS结果

安全性数据回顾分析显示，交叉接受Ripretinib的人群，与双盲阶段观察到的安全性事件相比，并未发现新的安全事件。

总结

INVICTUS是迄今唯一一项在GIST四线及以上治疗获得阳性结果的随机对照Ⅲ期临床研究，Ripretinib将疾病进展或死亡风险降低了85%，并因此获得了FDA的批准上市及中外权威指南的优先推荐。此次ESMO-GI更新的结果显示，安慰剂组患者在进展后交叉到Ripretinib较未交叉者仍有临床获益，PFS2为4.6个月，中位OS 11.6个月。而且耐受性良好，并未出现新的不良事件。但对于接受≥4线治疗的晚期GIST患者，在既往治疗失败后立即使用Ripretinib的获益最大，提示Ripretinib早用获益更多。

专家点评

GIST是最常见的胃肠道肉瘤，占胃肠道恶性肿瘤的1%~2%。85%的GIST患者伴有KIT或PDGFRA基因突变，并因此导致激酶持续处于活化状态。以伊马替尼为代表的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）是晚期GIST的主要治疗药物，伊马替尼作为晚期GIST的一线治疗，虽然有效率很高，但在长期的靶向治疗过程中，迟早会面临耐药，耐药的主要机制是KIT的ATP结合区或活化环发生了继发突变，原先有效的TKI不能再与ATP结合区结合，失去抑制作用，导致激酶及下游信号通路的再次激活，促进肿瘤生长。

此前，伊马替尼耐药后的治疗相当困难，一是因为二、三线治疗的有效率很低；二是因为三线治疗耐药后，再无标准治疗可选；三是因为多线耐药后的GIST临床上很难获取肿瘤组织样本以明确耐药突变，后续治疗难以根据基因分型给予针对性的靶向治疗；四是耐药的GIST肿瘤内部及不同的肿瘤病灶间存在高度的异质性，多个不同的耐药突变同时存在，也对肿瘤的靶向治疗提出挑战。因此亟需开发能够广泛针对耐药突变的、强效的、新型TKI。先前已获批的药物包括伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼均为ATP结合区抑制剂，对已发生继发耐药突变的激酶的作用相当有限。Avapritinib同样是针对ATP结合区的TKI，主要针对PDGFRA外显子18突变的GIST。

Ripretinib是一种新型的酪氨酸激酶开关控制抑制剂，具有独特的双重作用机制，可同时作用于激酶的开关口袋和活化环，因而能广泛抑制KIT和PDGFRA的原发与继发突变。临床前研究显示对不同基因突变类型GIST细胞系均有高效抑制作用。这一作用机制在INVICTUS研究中得到了验证，疾病进展或死亡风险降低幅度达85%，6.3个月的中位PFS甚至超过了既往的二线和三线药物治疗的数据，换言之，Ripretinib不仅填补了四线治疗的空白，而且提供的是一种更高效的药物。此外，Ripretinib的安全性良好，显著改善患者的生活质量，这对于经过多线治疗的患者意义重大。

INVICTUS研究中安慰剂组进展后交叉至Ripretinib的比例高达66%，在这种情况下，Ripretinib仍较安慰剂延长8.5个月的OS，考虑到如此高的交叉率，Ripretinib的OS获益实际上已经被大大低估。此次ESMO-GI更新的数据显示，安慰剂组患者在进展后交叉至Ripretinib组，较未交叉者依然有PFS和OS的获益。当然，对于接受≥4线治疗的患者，最大的获益还是立即接受Ripretinib治疗的患者，提示Ripretinib应该早用。

目前，中国正在开展Ripretinib治疗≥四线GIST患者的桥接研究，同时Ripretinib对比舒尼替尼二线治疗的国际多中心前瞻性临床试验正在进行中，期待研究达到预期结果，为更多GIST患者带来新的选择和希望。

再鼎医药与Deciphera公司合作将负责Ripretinib在大中华区的开发。目前，Ripretinib治疗晚期GIST的Ⅱ期临床研究已经在中国开展，且正在招募患者，如有疑问可咨询medinfo@zailaboratory.com

参考文献

[1] Heinrich M, George S, Zalcberg J, et al. Efficacy and safety of ripretinib as ≥4th-line therapy for patients with gastrointestinal stromal tumor (GIST) following crossover from placebo: Analyses from INVICTUS. 2020 ESMO-GI.

[2] von Mehren M, Serrano C, Bauer S, et al. INVICTUS: A Phase 3, INterVentional, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Assess the Safety and Efficacy of Ripretinib as ≥4th-Line Therapy In Patients With AdvanCed Gastrointestinal Stromal TUmorS (GIST) Who have Received Treatment With Prior Anticancer Therapies (NCT03353753). 2019 ESMO, LBA87.

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Expire Date 2021/07/08

责任编辑：Linda
排版编辑：Frank

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