在2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，CheckMate-227 Part 1(摘要号9500)以及CheckMate-9LA（摘要号9501）两项一线双免疫联合研究闪耀非小细胞肺癌(NSCLC)口头报告专场。近日，肿瘤资讯邀请学界享有盛誉的中外肺癌大咖：CheckMate-9LA及CheckMate-227研究者、德国Grosshansdorf肺部研究中心胸部肿瘤科负责人Martin Reck博士；CheckMate-227 中国研究者、广东省人民医院终身主任吴一龙教授；CheckMate-9LA中国研究者、上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任陆舜教授对这两项双免疫热点研究进行深入探讨，并就中外临床实践经验进行分享。采访现场，同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科副主任苏春霞教授作为采访嘉宾，与三位重量级专家一起，深度解析双免疫治疗发展现状及未来发展。
CheckMate-9LA主要研究者
CheckMate-227研究者
德国Grosshansdorf肺部研究中心胸部肿瘤科负责人
CheckMate-227中国研究者
广东省人民医院终身主任
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）主席
CheckMate-9LA中国研究者
上海交通大学附属胸科医院肿瘤科主任
中国抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
同济大学附属上海市肺科医院肿瘤科副主任
中国肿瘤临床学会CSCO患教专委会副主委
中国肿瘤临床学会CSCO转化专委会副秘书长
CheckMate-227 3年随访数据：面向广泛人群，剑指一线“去化疗”
CheckMate-227是晚期非小细胞肺癌一线治疗中首个且随访时间最长的双免疫联合研究，其三年随访数据有着诸多亮点。
双免疫为“全”人群带来长生存获益
吴一龙教授：CheckMate-227研究最大的亮点是首次在一线实现了“去化疗”。对于PD-L1≥1%的患者，双免疫联合治疗组3年生存率达到33%，而化疗组为22%，这意味着1/3的晚期NSCLC患者生存时间超过3年。而对于PD-L1＜1%的患者3年生存率也达到了34%，证实了无论PD-L1表达如何，双免疫联合治疗都比现有的传统化疗要好。另外，PD-L1≥1%的患者在治疗3年后仍对双免疫联合治疗响应的有38%，而化疗组仅为4%。
图1. PD-L1≥1%的患者接受NIVO+IPI对比化疗的3年OS曲线
图2. PD-L1≥1%或＜1%的患者的3年ORR和mDoR
吴一龙教授：“在一线治疗中，对于PD-L1≥1%的患者有其他治疗选择，但对于PD-L1＜1%的患者，化疗联合PD-1抑制剂治疗的疗效一般，但是双免疫治疗组却获得了与PD-L1阳性组相当的治疗结果。虽然很遗憾，FDA基于CheckMate-227的试验设计仅批准了双免疫联合治疗用于PD-L1阳性的患者，但是不可否认PD-L1阴性组的数据依然是该研究的亮点。“
陆舜教授：PD-L1＜1%的数据给了患者和医生非常大的惊喜。我们看到从随机分组开始到数据统计时双免疫联合治疗组仍然有13％的患者没有出现疾病进展，而化疗组只有2％。对于起效的病人，3年内仍然保持应答的比例在34％，意味着在有应答的患者中，每3个患者就有1个活过3年，这个比例在化疗组是0％，这是一个非常大的惊喜。
图3. PD-L1＜1%的患者接受NIVO+IPI对比化疗和NIVO+化疗的3年OS曲线
为无基因突变患者带来持续缓解
双免疫治疗已经在包括黑色素瘤、肾癌、结直肠癌、肝癌等瘤种中证明了它的价值，而CheckMate-227是第一项在肺癌领域证明双免疫治疗优于化疗的大型随机III期临床研究。
Martin Reck博士：CheckMate-227有非常多的亮点，首先CTLA-4抑制剂的加入在疾病控制方面起到了积极的作用。入组的患者是没有EGFR和ALK基因突变的晚期NSCLC患者，这部分患者通常只能接受化疗，预后不佳。在本研究中，患者通过双免疫治疗获得了持续的缓解。在双免疫治疗组中，PD-L1＜1%的患者的中位缓解持续时间（mDoR）达到18个月，PD-L1≥1%的患者mDoR达到了23.2个月。另外，CheckMate-227是一线去化疗的方案，患者在接受双免疫治疗后，若出现疾病进展，仍有机会选择全剂量的化疗治疗。
双免疫治疗有效协同的机制
陆舜教授表示：CTLA-4抑制剂伊匹木单抗可以作用于DC细胞参与的T细胞活化过程，有助于激活和增殖T细胞，并将部分激活的T细胞转化成记忆T细胞，从而获得长期的免疫应答；而PD-1抑制剂纳武利尤单抗，则通过重新激活T细胞的肿瘤识别功能来激活免疫系统。这两种免疫检查点抑制剂在机理上可以达到协同的作用。CheckMate-227首次在肺癌领域证实了双免疫的协同作用能够带来优于化疗的治疗效果。在正常情况下PD-L1＜1%的患者接受PD-1抑制剂疗效不佳，但CheckMate-227研究显示，加入CTLA-4抑制剂后，二者产生了协同作用，PD-L1＜1%和PD-L1≥1%的患者接受双免疫治疗的3年生存率接近，这说明不同作用的免疫检查点抑制剂的联用可以获得持续深度的免疫响应。双免疫治疗为驱动基因阴性患者提供了除化疗以外的另一种一线治疗选择，也期待双免疫治疗在中国的获批。
疗效与安全“齐头并进”
谈到双免疫的安全性，Martin Reck教授分享道，最初进行临床研究时，为了寻找最佳的治疗剂量，历经了多年的尝试，最终发现，伊匹木单抗剂量降低至1mg/kg，每6周一次使用，与高剂量相比在疗效上没有明显区别，但毒副作用明显降低。事实证明，目前大多数患者使用低剂量伊匹木单抗治疗后的毒副作用是可以耐受的，但由于双免疫联合治疗方案包括维持治疗，因此长期持续的观察毒副反应依然非常重要。目前在欧洲虽然还未能获批双免疫联合治疗，但是CheckMate-227的研究结果已经证实，双免疫治疗的疗效不受患者PD-L1表达状态的限制。
吴一龙教授指出，在CheckMate-227研究中，伊匹木单抗通过降低剂量并延长药物使用时间间隔的方式，既保证了联合治疗的安全性，同时也获得了较好的疗效。CheckMate-227中入组了部分中国患者，从结果来看，双免疫联合治疗在中国患者中同样安全有效。因此，纳武利尤单抗与低剂量伊匹木单抗双免疫联合治疗是一个很好的选择，在中国获批的可能性非常大。
CheckMate-9LA研究： 双免疫+2周期化疗，赢在起跑线
创新方案，长生存可期
在CheckMate-9LA设计之初，研究者试图通过在双免疫联合基础上加入化疗，既在早期解决免疫治疗起效较慢的问题，又能维持免疫治疗的长期获益。而试验结果确证了研究者的这一假想。
研究结果显示，纳武利尤单抗（360mg，每三周一次）与低剂量伊匹木单抗（1mg/kg，每六周一次）联合化疗（两个周期）用于一线转移性NSCLC患者，患者客观缓解率（ORR）可达38%，而单纯化疗组（最多4个周期，适用的患者后续可选培美曲塞进行维持治疗）的ORR为25%，双免疫治疗联合有限周期化疗有效提高了患者对治疗的应答率。随着时间推移，免疫联合治疗组的疗效“长拖尾”现象开始显现，mDoR达到11.3个月，为单纯化疗组（5.6个月）的2倍多。
图4. 双免疫+2周期化疗对比单纯化疗的ORR和mDoR
免疫联合治疗组对比单纯化疗组的1年PFS率分别为33% vs 18%，1年OS率分别为63% vs 47%。CheckMate-9LA治疗方案能够有效控制早期疾病进展，并且展现出持久响应的趋势。
图5. 双免疫+2周期化疗对比单纯化疗的OS曲线
Martin Reck博士：CheckMate-9LA的亮点在于，无论患者PD-L1表达水平和肿瘤组织学类型如何均可获益。这项研究的主要研究终点为总生存（OS），中期分析已经显示出了OS获益，免疫联合治疗组的中位OS达到15.6个月，而化疗组为10. 9个月。这项研究的结果证明了化疗的加入使双免疫联合化疗方案在早期就显示出相对于单用化疗的生存优势，避免了生存曲线的早期交叉，而且在后续的随访过程中保持住了这个趋势。另外，我们观察到了CheckMate-9LA方案能够有效控制早期疾病进展，而且这种获益与PD-L1状态和病理类型无关。”
图6. 根据病理类型分层，非鳞/鳞状NSCLC患者的OS曲线
图7. 根据PD-L1表达分层，患者的OS曲线
吴一龙教授：免疫治疗无论单药还是联合治疗，在早期通常会出现交叉的情况，这可能和免疫治疗起效慢以及超进展有一定的关系。虽然现在有很多研究解决了这个问题，但是CheckMate-9LA研究依然有其亮点，那就是仅使用2个周期的化疗就解决了早期交叉的问题，有效弥补了免疫治疗起效较慢的短板，改变了化疗需要使用4个周期的观念。
CheckMate-9LA在所有关键患者亚组中均展现出生存获益，且从8.1个月随访至12.7个月已展现出了持续获益的趋势。陆舜教授表示，免疫治疗的特点是起效慢但是持续时间长，随着随访时间的延长，我们看到CheckMate-9LA的生存曲线越分越开。CheckMate-227三年的生存率在33%左右，因此，按目前的趋势估计，CheckMate-9LA未来的三年生存率很可能会优于这个数据。
加入短周期化疗，安全性良好
免疫治疗的出现使足剂量的化疗成为非必须选项。CheckMate-9LA研究中免疫联合治疗组相比单纯化疗组，任何级别以及3～4级治疗相关不良事件的发生率并未显著增加，值得注意的是，免疫联合治疗组的中位治疗时间更长，为6.1个月，而单纯化疗组仅为2.4个月。而CheckMate-9LA免疫联合治疗组后期出现的不良反应，与CheckMate-227研究中的不良反应一致，未发现新的安全性信号。
Martin Reck博士：研究证实并不需要足剂量的化疗来实现免疫与化疗的协同效应，2个周期的化疗足够。患者在最初的6周需要采用三药联合的剂量，如果很好地管理了可能出现的免疫治疗相关不良反应，那么后续的维持治疗，包括与低剂量伊匹木单抗的联合使用，对于大部分患者而言是完全可以耐受的。由于三药联合方案中仅有2个周期的化疗，后期仍以免疫治疗为主，且不良反应与CheckMate-227中的较为一致，因此三药联合治疗仍以控制免疫相关不良反应，尤其是伊匹木单抗引起的免疫相关不良反应为主，因此未来需更关注免疫相关长期不良反应的管理。总体来说，CheckMate-9LA的双免疫联合2周期化疗的治疗模式安全性良好，三药联合的不良反应发生率比化疗稍高，但这些不良反应可控。
陆舜教授：三药联合的3-4级不良反应相比单独化疗稍高一些，但这些不良反应大多数是可控的。在最初使用2个周期化疗之后，后程是长期使用双免疫治疗。虽然低剂量CTLA-4的加入会带来一些副反应，但总的来说这种短程强化、三药联合的给药方式和CheckMate-227的毒性非常相似，患者完全可以耐受。随着未来双免疫联合实践经验的积累，相信会有更好的副反应管理方法。
且看未来：NSCLC一线免疫治疗格局和发展
Martin Reck博士：对患者而言，双免疫治疗以及联合2周期化疗模式的出现改变了既往的治疗格局，这是一个很大的进步，为患者提供了长期生存的机会，有助于将肺癌变成一种慢性疾病。未来需要关注对药物选择有提示作用的生物标志物、药物耐药机制及耐药后的处理。
陆舜教授表示对于两个研究CheckMate-9LA无疑更具创新性。目前基础研究显示，化疗可能会改变肿瘤微环境，可能促进冷肿瘤向热肿瘤转化，另外这项研究在不加选择的患者中基本都有获益。
吴一龙教授表示两个研究的共同点在于减少化疗或不用化疗，这可能是未来治疗研究的趋势所向。综合考虑，倾向于Checkmate-9LA双免疫+ 2周期化疗的选择，也期待Checkmate-227中双免疫治疗在PD-L1＜1%患者的表现。
排版编辑：肿瘤资讯-Alissa
苏公网安备32059002004080号
