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【大咖谈】张会来教授详解CAR-T在复发难治性DLBCL治疗中的最新进展

2020年07月15日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

目前CAR-T研究比较热门,近期的很多会议上也有相关报告。CAR-T治疗方面有很多值得讨论的话题,如CAR-T与PD-L1抑制剂的联用、二次输注及年龄分层等,均引起了临床上比较多的关注和讨论。【肿瘤资讯】特邀天津医科大学肿瘤医院张会来教授,针对目前CAR-T治疗DLBCL的最新研究进展及相关问题进行了精彩访谈,详情如下。

               
张会来
肿瘤学博士,主任医师,博士研究生导师

现任天津医科大学肿瘤医院淋巴瘤内科主任
主要研究方向:恶性淋巴瘤的分子诊断和个体化治疗      
中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)抗淋巴瘤联盟常委
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会副主任委员
中国老年保健协会淋巴瘤专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)肿瘤心脏病学专委会常委
中华医学会肿瘤分会淋巴瘤学组委员
天津市抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员
天津市血液病质控中心副主任委员
天津市医师协会血液医师分会副会长

CAR-T细胞与免疫检查点抑制剂联合治疗复发难治DLBCL

张会来教授:CAR-T细胞治疗为部分复发/难治(R/R)DLBCL患者带来治疗获益。ZUMA系列研究如ZUMA-1研究结果提示,83%的R/R DLBCL患者接受CD19 CAR-T Axi-cel 治疗获得缓解,完全缓解(CR)率近60%。有研究证实,如CAR-T输注后肿瘤细胞PD1/PD-L1表达上调,对CAR-T扩增及其疗效的影响。ZUMA-6研究基于以上背景,在CAR-T基础上联合PD-L1抑制剂以提高CAR-T活性和治疗效果。

今年AACR大会报道了ZUMA-6研究结果[1],该研究中患者主要分为3个队列,即队列1、队列2和队列3,区别主要在于PD-L1抑制剂输注的时间点不同。队列3中PD-L1抑制剂输注时间为CAR-T输注后第1天,另两个队列中PD-L1抑制剂输注时间分别为CAR-T输注后第14天和第21天,该研究如此设计目的在于探索PD-L1抑制剂不同输注时间对CAR-T活性及治疗获益方面的影响。临床试验结果提示,CAR-T基础上联合PD-L1抑制剂并无额外毒性发生,细胞因子释放综合征(CRS)发生率无明显增加。在疗效方面,28例可评估疗效患者的总有效率为75%,CR率为46%。与ZUMA-1研究结果相比,ZUMA-6研究结果提示CAR-T基础上联合PD-L1抑制剂患者疗效和毒性均无显著改变。至于CAR-T细胞体内扩增情况,队列2即CAR-T输注后14天输注PD-L1抑制剂队列中,CAR-T细胞在第28天有升高趋势,提示CAR-T扩增有所改善。未来应开展更多研究以探索更合理的PD1/PD-L1抑制剂输注时间点以改善CAR-T活性和扩增效率,从而提高总体疗效。

除免疫检查点抑制剂外,CAR-T治疗与其它药物联合治疗的研究进展

张会来教授:CAR-T联合药物治疗是近几年的研究热点。一些小样本研究结果提示CAR-T联合PD1/PD-L1抑制剂可改善疗效。另有研究提示,在慢性淋巴细胞白血病(CLL)中,CAR-T联合BTK抑制剂治疗不仅可改善CAR-T细胞活性,且可降低患者CRS发生率。因此,CAR-T联合其他药物治疗是未来的发展趋势,一方面可维持CAR-T细胞扩增活性,提高整体疗效,另一方面也可降低CAR-T治疗相关毒性。

CAR-T二次输注治疗复发/难治DLBCL的真实世界研究结果

张会来教授:今年ASCO大会上报道了ZUMA-1研究[2]中DLBCL患者接受CD19 CAR-T Axi-cel 二次输注的研究结果。ZUMA-1研究中共有14例DLBCL患者接受CAR-T二次输注,这部分患者并未重新动员制备CAR-T细胞,二次输注的CAR-T细胞均为预留的CAR-T细胞(这部分患者其中1例患者使用了新单采的血液制备Axi-cel;9例患者在第二轮制备中使用了首次单采时冷冻的外周血制备Axi-cel;4例患者从初始制备的第二袋产品中接受Axi-cel治疗)。患者均在疾病出现进展后接受CAR-T二次输注。未来研究趋势可能会围绕CAR-T二次输注时机,CR患者接受CAR-T二次输注是否会延长持续缓解时间,复发/难治患者接受CAR-T二次输注后是否可取得更好疗效等这些方面展开探索。另外,该研究结果提示CAR-T二次输注后CAR-T细胞扩增及CRS严重程度似乎均弱于第一次。CRS方面干扰素及其他细胞因子水平提示CAR-T二次输注后炎症风暴较第一次轻,同时CAR-T细胞扩增似乎弱于第一次。未来需开展更多研究以确定CAR-T二次输注时机,选择合适的患者接受二次输注等。

年龄对复发/难治DLBCL患者接受CAR-T治疗的影响

张会来教授:ZUMA-1研究结果[3]未提示老年患者(如年龄≥65岁)和年轻患者(如年龄<65岁)接受CAR-T治疗在疗效及安全性方面存在差异,年龄≥65岁患者神经方面不良反应率略高,但总体上年龄≥65岁和年龄<65岁患者在疗效上和毒性方面并无区别。但美国一项真实世界研究[4]提示二者可能存在区别,年龄≥75岁高龄患者接受CAR-T治疗的安全性和生存率方面相对较差。尽管CAR-T制备技术有所改进,但CRS甚至免疫效应细胞相关的神经毒性综合症 (ICANS)仍会发生,因此高龄患者的耐受性相对差。高龄可能会影响中国患者接受CAR-T治疗的安全性及整体生存,未来需在高龄患者中开展研究以探索得出中国患者安全性数据。欧美国家患者的体质可能强于亚洲包括中国患者,目前美国≥75岁患者接受CAR-T治疗存在安全性等方面问题,因此中国患者的年龄上限需再降低。如果患者年龄≥70岁,需结合患者体质状况仔细评估是否适合接受CAR-T治疗。希望未来在年龄≥70岁患者中开展更多真实世界研究,进一步探索高龄患者接受CAR-T治疗的毒性和生存情况。


参考文献

[1] Caron A. Jacobson, Jason R. Westin, David B. Miklos et al.  2020 AACR. Abstract 8872.

[2] Frederick L. Locke, Nancy L. Bartlett, Caron A. Jacobson et al. 2020 ASCO. Absract 8012.

[3] Sattva S. Neelapu, Caron A. Jacobson, Olalekan O. Oluwole et al. Outcomes of older patients in ZUMA-1, a pivotal study of axicabtagene ciloleucel in refractory large B-cell lymphoma.[J] .Blood, 2020, 135: 2106-2109.

[4] Lindsey Fitzgerald, Adam Kittai, Loretta J. Nastoupil et al. 2020 ASCO. Absract 8039.


责任编辑:Amiee
排版编辑:casso


评论
2020年07月19日
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2020年07月18日
万军鸽
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