您好,欢迎您

新见2020 |李惠平教授:拨云开雾,HR+/HER2-复发乳腺癌治疗进展

2020年07月07日
整理:肿瘤资讯
来源:肿瘤资讯

在激素受体阳性(HR+)乳腺癌方面,近年来最大的进展为CDK4/6抑制剂,无论是与氟维司群或芳香化酶抑制剂(AI)的联合,在晚期HR+乳腺癌患者的应用已经非常成熟。在本次中华医学会肿瘤学分会2020年乳腺肿瘤论坛中,北京大学肿瘤医院李惠平教授就“HR+/HER2-复发乳腺癌治疗进展”进行了梳理和解读。

屏幕快照 2020-07-07 下午1.42.35.png                
李惠平 教授

北京大学肿瘤医院肿瘤内科科主任

主任医师、教授,博士学位

中国女医师协会临床肿瘤学专家委员会副主任委员兼秘书长

中国女医师协会肿瘤患者教育中心主任

中国抗癌协会临床肿瘤学会(CSCO)执行委员

《NCCN乳腺癌临床实践指南(中国版)》专家组成员

《癌症进展杂志》编委

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青年委员

国家科技部重点项目评审专家

国家自然科学基金评审专家

国家食品药品管理局新药评审专家

HR+/HER2-乳腺癌治疗变迁

在美国的大样本流行病学调查中,已知亚型的IV期乳腺癌,HR+阳性患者约占76%,HR+/HER2-乳腺癌约占61.2%,而中国乳腺癌患者中同样约有60%患者为HR+/HER2-。在HR+/HER2-乳腺癌的内分泌治疗进程中,从1896年最初的卵巢切除术开启了乳腺癌的内分泌治疗时代,到1977年他莫昔芬药物的出现,截止至2010年单纯内分泌治疗的疗效显著优于化疗,为HR+/HER2-患者带来了良好的生存获益,但内分泌治疗不可避免的是患者发生耐药,而自2012年CDK4/6抑制剂出现以后,HR+乳腺癌的靶向治疗时代正式开启,为广大HR+/HER2-乳腺癌患者长生存带来了新的前景。1.png根据既往研究显示,HR+MBC一线化疗方案的PFS约为8.11个月,而从他莫昔芬到氟维司群,内分泌治疗的PFS不断延长,在FALCON研究中既往未经内分泌治疗的患者PFS可达16.6个月,而内脏转移的患者PFS可达13.8个月,所以NCCN、ABC4和中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范2019等指南一致推荐靶向联合内分泌治疗是HR+MBC首选方案,内分泌治疗需要持续进行直至有明确的耐药证据出现,而化疗仅推荐用于内脏危象或多线内分泌治疗后进展的患者,但随着CDK4/6抑制剂的出现,其可以有效克服耐药,以延长内分泌敏感性,减缓疾病进展,推迟化疗。2.png

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗

目前,共有哌柏西利、Ribocilib、Abemaciclib等三种特异性CDK4/6抑制剂,其中哌柏西利作用位点相对集中,而Abemaciclib靶点更广泛,所以靶点的差异可能会导致三种药物毒性和临床疗效的区别。另外,CDK4/6抑制剂系列III期研究中——PALOMA-2研究、MONARCH-3研究、MONALEESA-2研究,三项研究中入组的患者略有差别,如DFSi<12个月、内脏转移的患者等,临床选择上应予以甄别和分析,不能简单的一概而论。总体来说,CDK4/6抑制剂系列III期研究结果,一线CDK4/6抑制剂+内分泌治疗均可显著延长患者的PFS,HR均在0.5左右,同时患者的整体ORR率接近50%,CR和PR的比例相比单纯内分泌治疗更高。

3.png

2020年ASCO的一项meta分析中,共纳入了3种CDK4/6抑制剂治疗HR+/HER2-MBC的所有RCT研究,共8项研究,4338例HR+/HER2-MBC,结果显示3种CDK4/6抑制剂+内分泌治疗均显著改善HR+/HER2-ABC的PFS/OS(PFS HR=0.55,P<0.0001;OS HR=0.62,P<0.0001)。在FDA汇总分析中,无论PgR表达情况、DFI是否>12个月、肝或内脏转移、仅或非仅骨转移等,CDK4/6抑制剂联合治疗的相对获益(HR值相近约0.5)拓宽了内分泌治疗获益人群的广度。

另外,CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗具有“结转效应”。一线哌柏西利+AI较单药AI推迟了10+个月的化疗时间,且不影响后线治疗的疗效。在PALOMA-2研究的事后分析中,哌柏西利+AI延迟了至后续治疗(包括化疗)的时间及下一次治疗结束的时间,接受哌柏西利+AI治疗的患者至首次化疗的时间为40.4个月,而接受单药AI组仅为29.9个月,同时联合组至三线治疗的时间达到了38.8个月,而单药AI组仅为28.8个月。4.png

因此,基于上述结果,最新版的中国乳腺癌指南及专家共识一致推荐CDK4/6抑制剂联合AI作为HR+/HER2-晚期乳腺癌的一线治疗。同时针对临床上关于CDK4/6抑制剂引起的骨髓抑制,其与化疗不同,可通过良好的临床管理、减量或停药恢复,不影响患者的整体疗效,而且建议CDK4/6抑制剂哌柏西利随餐服用,可提高哌柏西利的暴露量(AUC & Cmax),以达到更好的疗效。

CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展后的治疗

随着CDK4/6抑制剂的逐渐推广,其耐药问题也不可避免的日益凸显,但CDK4/6抑制剂耐药后还有VEGFi、ATKi、PARPi、BCL-2i、ARi等多种药物选择。既往内分泌治疗失败后,各靶向联合内分泌治疗均显著延长PFS,但不同靶向药物的疾病进展风险降低程度和OS获益程度不同。

ACE研究中,西达本胺+依西美坦组研究者评估的PFS为7.4个月(对照组 3.8个月,HR=0.75,P=0.033),而BOLERO-2研究中,依维莫司+依西美坦组地方评估的PFS为7.8个月(对照组3.2个月,HR=0.45,P<0.0001)。同时,SOLAR-1研究中,既往AI治疗失败的患者使用Alpelisib+氟维司群显著延长PIK3CA突变患者的PFS(11.0个月 vs 5.7个月,HR=0.65,P<0.001)。PIK3CA突变的患者主要集中在HR+或HER2+乳腺癌患者,当患者使用CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗进展后,可积极检测PIK3CA基因,以帮助后续临床用药。5.png

总结

在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中,CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为现有的标准治疗方案,如何将晚期治疗方案前移,从而让更多患者获益是未来的发展方向之一。另一方面,选择有效的生物标志物,精准定位获益人群也是未来的研究方向,目前CDK4/6抑制剂耐药后,也有了诸如PI3K抑制剂、mTOR抑制剂等药物。在晚期乳腺癌患者的解救治疗中,CDK4/6抑制剂的临床应用为乳腺癌内分泌治疗带来了新的曙光,增添了强有力的支持,相信在未来会有更多的此类药物研发上市,为晚期乳腺癌生存助力。

精彩回顾

凝聚青春智慧,开启2020新见

新见2020 | 黄亮教授:乳腺癌的延迟治疗影响——当乳腺癌治疗遇到新冠肺炎疫情

新见2020 | 掌中日月 袖里乾坤 何以忖今生---乳腺癌相关基因检测与临床治疗进展

新见2020 |方仪教授:聚焦晚期三阴性乳腺癌治疗的新突破

新见 2020 ASCO——精准治疗之路始于足下,CDK4/6抑制剂的生物标志物研究进展

新见2020|邵彬教授谈CDK4/6抑制剂治疗激素受体阳性、HER2阴性、晚期或转移性乳腺癌患者:美国食品药品监督管理局汇总分析

新见2020|樊英教授:老树开新花--卡培他滨早期乳腺癌应用之我见

南北匯,汇思想,辩真知——中华医学会肿瘤学分会2020年乳腺肿瘤论坛盛大召开