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陈小松教授专访：HER2阳性早期乳腺癌多临床决策点的治愈之路

2020年07月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

现代乳腺癌治疗领域群星璀璨，但其治疗现状仍不容乐观。对于HER2阳性早期乳腺癌的系统治疗，从化疗到曲妥珠单抗单靶再到曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶方案，抗HER2治疗不断升级，“妥妥双靶”方案显著改善患者pCR，实现长期获益。此外，KATHERINE研究证实T-DM1对HER2阳性新辅助治疗后non-pCR乳腺癌患者的疗效，为后续强化辅助治疗提供了指导。HER2阳性早期乳腺癌的临床决策经历了哪些发展？针对不同临床分期以及病理学缓解状态的患者应采取怎样的治疗策略？上海交通大学医学院附属瑞金医院陈小松教授分享他的一些见解。

陈小松

副教授、外科学博士

上海交通大学附属瑞金医院乳腺疾病诊治中心副主任
外科学博士，副主任医师，副研究员
美国斯坦福大学访问学者(2013-2014)
负责及参与国自然、市科委自然基金等 20 项课题
发表 SCI 论文 60 余篇，其中以第一/通讯作者发表 SCI 论文 24 篇，论文在欧洲 EBCC、ESMO 等国际大会进行多次口头发言交流
作为主编或编者参与 8 本论著编写

首个抗HER2靶向药曲妥珠单抗的问世历程

1987年，Dennis J. Slamon教授在Science杂志发表了关于HER2对乳腺癌的意义。他发现，在部分乳腺癌标本中存在HER2基因高度扩增，并发现扩增的乳腺癌往往侵袭性更强，更容易转移，临床预后差。在曲妥珠单抗出现之前，临床研究人员发现HER2指标与化疗药物的疗效存在着相关性。因此HER2即是预后指标，同时也是疗效的预测指标。曲妥珠单抗在HER2阳性乳腺癌辅助治疗中里程碑式的研究B-31/N9831表明，AC-TH方案对比AC-T方案，可以将患者的3年iDFS率从75%提高至87%，这个研究的结果非常的振奋人心，彻底改变了HER2阳性乳腺癌的治疗策略。在HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗中，NOAH临床试验对比了化疗联合曲妥珠单抗治疗与化疗方案，研究发现在化疗基础上加上曲妥珠单抗可以显著提高HER2阳性早期乳腺癌患者的病理学完全缓解（pCR）率。因此，对于HER2阳性早期乳腺癌患者，无论是新辅助治疗还是辅助治疗，都应首先考虑曲妥珠单抗的使用，曲妥珠单抗可以显著改善患者的预后和pCR率。而为了表彰科研人员在曲妥珠单抗研发中所作出的贡献，2019年拉斯克临床医学研究奖被授予H. Michael Shepard、Dennis J. Slamon 和 Axel Ullrich这三位科学家。

HER2阳性早期乳腺癌的个体化治疗策略

对于新诊断的HER2阳性早期乳腺癌，我们需根据不同的临床分期来选择是应该选择手术治疗还是新辅助治疗。对于肿块较大或淋巴结阳性的患者，临床上更多会基于指南选择双靶新辅助治疗。根据术后病理状态，如果患者达到pCR，患者可应用双靶的方案进行辅助治疗。对于有残存病灶的患者，也就是非病理学完全缓解（non-pCR）的患者，我们可以选择T-DM1进行治疗。HER2阳性早期乳腺癌的多临床决策点可以概括为“加”、“减”、“前”、“后”这四个字。首先，“加”是指在曲妥珠单抗方案的基础上联合帕妥珠单抗。APHINITY研究的结果表明，曲妥珠单抗、帕妥珠单抗双靶联合化疗的辅助治疗方案3年iDFS率要优于曲妥珠单抗单靶联合化疗，高危人群如淋巴结阳性的患者绝对获益则更加明显，基于APHINITY研究的结果，FDA批准帕妥珠单抗用于HER2阳性乳腺癌患者的辅助治疗。此外，APHINITY研究6年的随访结果证实，双靶治疗组的iDFS率从3年的0.9%的绝对值差异增长至2.8%，尤其在淋巴结阳性的患者中，绝对获益更加显著，达到4.5%。因此，在HER2阳性乳腺癌的辅助治疗阶段，尤其是对于高危患者而言，双靶联合化疗目前是标准的治疗方案。“减”是指对于较小肿瘤负荷的患者降阶治疗的探索。APT研究的结果表明，对于肿块≤3公分的患者，曲妥珠单抗联合紫杉醇化疗，患者3年的DFS可以达到98.7%，而随访7年的DFS达到93.3%。也就是说，化疗药物减少后HER2阳性早期乳腺癌患者也具有非常高的治愈率。但是，进一步的亚组分析结果显示，对于激素受体阴性的患者7年的DFS只有90.7%，所以临床上针对所有的小肿瘤患者，尤其是激素受体阴性的患者，单靶联合化疗方案是否足够仍然有待进一步的研究。此外，去年SABCS上公布的ATEMPT研究，其纳入的T1a患者较APT研究少，T1c患者较APT研究多，其结果表明，单靶联合化疗组患者的3年DFS为92.8%。因此临床上是否所有T1N0的患者都应接受PH方案未来可进行更多的探索。此外，ATEMPT研究也评估了T-DM1在较小肿瘤负荷患者中的辅助治疗作用。研究结果表明，T-DM1单药治疗可以为患者带来97.7%的3年无病生存率，为无法耐受化疗的患者带来了希望，但目前仍需更多数据解读长期随访的疗效。“前”是指在新辅助治疗领域的探索。NeoSphere研究探索了在曲妥珠单抗联合化疗的基础上再加上帕妥珠单抗是否可以进一步提高HER2阳性早期乳腺癌新辅助治疗的疗效，其结果显示，双靶联合治疗组能够将患者的pCR率从29%提高至45.8%。基于这项研究的结果，FDA批准了帕妥珠单抗在新辅助治疗中的应用。进一步的随访我们可以发现，在新辅助治疗阶段使用双靶联合方案的患者对比曲妥珠单抗单靶联合化疗的患者具有更高的PFS，同时安全性良好。目前在HER2阳性新辅助治疗中，双靶联合化疗方案是标准的治疗方案。“后”是指在辅助治疗领域的探索。对于新辅助治疗后non-pCR的HER2阳性乳腺癌患者，相对于pCR的患者具有较差的预后。KATHERINE研究纳入了新辅助治疗后仍有残存病灶的HER2阳性早期乳腺癌患者，其结果表明，T-DM1治疗组患者的iDFS率为88.3%，显著优于曲妥珠单抗治疗组的iDFS率77%，且无论新辅助治疗采用单靶或是双靶方案，不同亚组分析的结果均表明，T-DM1治疗可以显著改善新辅助治疗后non-pCR的HER2阳性患者的预后。

总而言之，在曲妥珠单抗问世前，临床上HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗以及辅助治疗均采用化疗方案，治疗手段较为单一，疗效也有限。而随着曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、T-DM1的相继问世，目前新辅助治疗阶段的双靶联合化疗方案极大的改善了患者的预后，对于新辅助治疗pCR的患者，我们可以选择双靶联合方案继续治疗，而对于新辅助治疗后non-pCR的患者，我们可以选择应用T-DM1。KATHERINE研究为HER2阳性乳腺癌患者的优化治疗添加了新的里程碑式证据，更为在接受新辅助抗HER2靶向治疗后疗效欠佳患者的临床选择开辟了新的道路。随着T-DM1在国内获批，相信更多HER2阳性早期乳腺癌患者能够从强化辅助治疗方案中获益。

责任编辑：Nathna
排版编辑： Kaela