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【2020EHA】克晓燕、胡凯主任团队：CART细胞在中枢神经系统受累的B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤的治疗进展

2020年07月06日

来源：高博医学论坛

2020年6月11日~21日，第25届欧洲血液学年会（EHA）首次以线上形式召开。作为欧洲血液学领域规模最大的国际会议，每年都有来自全球100多个国家的10000余名专业人士与会，一起分享并探讨有关血液学的创新理念及最新的科学和临床研究成果。CAR-T细胞治疗淋巴瘤领域取得不少进展，但是中枢神经系统受累一直是CART治疗血液肿瘤的难点及挑战。高博医学（血液病）北京研究中心北京博仁医院克晓燕、胡凯主任团队郑培浩医生在本次EHA大会汇报了CART细胞在中枢神经系统受累的B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤的治疗进展。特邀克晓燕教授与大家分享CART细胞在中枢神经系统受累的B细胞淋巴瘤和多发性骨髓瘤的治疗探索。

克晓燕

主任医师, 教授，博导

北京大学第三医院血液科主任；
北京大学医学部血液学系副主任；
中国抗癌协会淋巴瘤专委会常委；
中国女医师协会血液学会主委；
中国女医师协会肿瘤学专家委员会常务副主委；
中国老年协会血液肿瘤委员会副主委；
中华医学会血液学会淋巴瘤学组委员；
中国实验血液学会等多个协会委员；
《白血病淋巴瘤杂志》副主编，多家杂志编委；
卫生部、北京市医疗技术鉴定咨询专家。

研究背景

复发/难治性淋巴瘤或骨髓瘤伴中枢神经系统受累的患者预后极差。对于这类患者高剂量MTX, 放疗, 鞘注是首选的传统治疗方法, 但仍有许多患者无法完全缓解或复发。尽管CD19-CART或BCMA-CART在复发/难治性B细胞淋巴瘤或骨髓瘤中取得了良好的效果，但当肿瘤累及中枢神经系统时，CART治疗是否安全有效尚不清楚。

研究目的

我们进行了一项小规模临床研究，旨在探讨化疗联合鞘内注射和桥接CART细胞免疫治疗中枢神经系统受累的B细胞淋巴瘤和骨髓瘤的安全性和有效性。

研究方法

该研究纳入了6例患者（中位年龄49岁）：伯基特淋巴瘤1例、弥漫大B细胞淋巴瘤1例、原发纵隔大B细胞淋巴瘤1例、套细胞淋巴瘤1例、多发性骨髓瘤淋巴瘤2例。治疗前1例患者有神经症状，4例有颅内占位性病变，2例脑脊液中有肿瘤细胞。所有患者均接受化疗联合腰穿及鞘内注射甲氨蝶呤、阿糖胞苷和地塞米松。CART细胞输注前，流式细胞仪检测CSF肿瘤细胞均为阴性。CART中位输注数为2.12×10⁶/kg。同时，CART治疗过程中使用甘露醇来预防脑水肿。

研究结果

该研究的客观缓解率（ORR）为100%（CR率为33.3%，PR率为66.7%），中位随访时间为8（1～16）个月。中位总生存期（OS）为8（1～16）个月，中位无进展生存期（PFS）为6.5（1～16）个月。最常见的不良反应包括细胞因子释放综合征（CRS），4/6例为1～2级CRS，仅有1例患者出现神经毒性，表现为癫痫发作，使用地塞米松治疗后症状消失。无治疗相关死亡。

研究结论

上述病例表明，针对伴有中枢神经系统受累的复发或难治性淋巴瘤或骨髓瘤，化疗联合鞘内化疗并桥接4-1BB-CAR-T细胞治疗可能是一种安全有效的治疗方法。

专家说

问：CAR-T治疗在中枢神经系统淋巴瘤中的应用现状如何？CAR-T治疗中枢神经系统淋巴瘤的难点与挑战是什么？

克晓燕教授：CAR-T治疗的一个重要副作用是中枢的毒副反应，CD28 CAR-T毒副反应的发生率接近30%，甚至到40%；4-1-BB CAR-T的中枢反应明显减少，在6-10%左右。由于中枢副反应有时是致死性的，所以在CAR-T的临床试验中, 中枢淋巴瘤是被排除在入组标准之外的。但是后期人们发现，CAR-T对中枢淋巴瘤治疗是有效的。我们团队最近对此进行了探索并取得了一定的经验，我们治疗了一些原发的中枢神经系统淋巴瘤，有少数是中枢复发患者. 我们通过前期减瘤将肿瘤控制到较小的容积，然后进行CAR-T治疗，取得了不错的效果。

关于CAR-T治疗中枢神经系统淋巴瘤的难点与挑战: 中枢淋巴瘤进行CAR-T治疗后，中枢的毒副反应常发生比较早，有的患者症状轻微，如: 意识上的反应迟钝；短暂失语, 而有的患者则会癫痫发作，甚至出现持续性癫痫大发作，危及生命。所以进行CAR-T治疗的医生需要有丰富的经验，在患者出现早期症状的时候，及时监测，及时处理，把风险降到最低点。

问：您认为CAR-T在中枢神经系统淋巴瘤治疗中的应用前景如何？

克晓燕教授：中枢淋巴瘤经传统化疗和放疗后，复发率较高，患者多在一年或者两年内复发。所以我们在化疗的基础上进行CAR-T治疗，期望使患者达到比较长的生存期。还有一些患者，用化放疗的方法不能把中枢的淋巴瘤彻底打掉，而通过CAR-T治疗可使部分这样的患者获得完全缓解，因此,具有较好的应用前景, 目前主要需克服和面对的问题是中枢的毒副反应，现在我们还在探索期。

问：多发性骨髓瘤的治疗现状如何？CAR-T在治疗中发挥了怎样的作用？

克晓燕教授：多发性骨髓瘤到目前为止，还是一种不可治愈性的疾病。过去单纯化疗时代，多发性骨髓瘤的中位生存期是两到三年，现在已经有了很多新的靶向药物，这些药物的加入，使骨髓瘤患者的生存期明显延长。但是我们在临床经常见到，患者经过一段缓解时间后出现复发，经过二次治疗再得到缓解。之后每一次缓解期越来越短，最后疾病彻底不可控。近年来，BCMA CAR-T治疗晚期多发性骨髓瘤反应良好，但是BCMA CAR-T的缺点在于复发率较高，所以如何改进CAR-T，延长CAR-T治疗的缓解期，是我们现在需要努力的一个方向。另外，CAR-T治疗骨髓瘤的过程中CRS的反应比较重，及时处理CRS反应是进行CAR-T治疗的医生需要注意的。我们最近应用CAR-T治疗了一批骨髓瘤患者，效果较好，中位缓解期也比较长。因此, 患者在反复复发的情况下，建议进行CAR-T治疗, 以期获得更好的生存质量。

责任编辑：Amiee
排版编辑：Amiee

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