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CSCO指南发布，瑞普替尼唯一获Ⅰ级推荐进入晚期GIST四线标准治疗

2020年07月06日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

2020年中国临床肿瘤学年度进展研讨会（BOC）暨Best of ASCO 2020 China（BOA）于7月3~4日以网络直播形式在线举行，7月3日上午的胃癌、胃肠间质瘤专场，北京大学肿瘤医院的李健教授对2020版《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》进行了现场解读。在这版由CSCO编写发行的首版胃肠间质瘤（GIST）指南中，最值得关注的一点是，瑞普替尼（ripretinib）被推荐用于三线治疗失败后的转移性GIST，为Ⅰ类证据的Ⅰ级推荐，是该指南中唯一作为Ⅰ级推荐的四线治疗方案，填补了我国晚期GIST四线标准治疗的空白。本次推荐是基于Ⅲ期随机对照临床研究INVICTUS中瑞普替尼相比于安慰剂的无进展生存期（PFS）改善结果。此前，同样基于该结果，瑞普替尼已写入最新的2020版《NCCN软组织肉瘤临床实践指南》，并成为NCCN指南唯一推荐的GIST首选四线方案。

李健

主任医师、博士生导师、消化肿瘤内科行政副主任、药物临床试验机构副主任

致力于基于分子分型的消化道恶性肿瘤个体化药物治疗、多学科综合治疗与新药临床试验

中国临床肿瘤学会胃肠间质瘤专家委员会副主委

中国临床肿瘤学会临床研究专委会常委兼秘书长

中国临床肿瘤学会大肠癌专委会常委

中国医师协会外科分会胃肠间质瘤专委会副主委

中国医师协会外科分会MDT专委会常委兼青委主委

中国医师协会结直肠癌分会肠癌肝转移学组副主委

中国抗癌协会胃肠间质瘤专委会常委兼秘书长

中国抗癌协会大肠癌专业委员会委员兼青委副主委

中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会常委兼副秘书长

医促会软组织肿瘤专委会副主委

《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》2020版重磅发布

近年来，随着新的药物研发与治疗理念的不断更新，GIST诊断与治疗模式出现了较大的变化，尤其是对于晚期GIST患者的治疗，近年来相继获批了多个TKI类药物，为患者的生存带来了获益。为了更好地指导国内GIST 患者接受规范化、精准化的诊断与治疗，CSCO 胃肠间质瘤专家委员会依据总会关于实体瘤诊疗指南的制定原则，并结合GIST 领域国内外最新的进展及我国GIST诊疗的实际现状，由来自CSCO 胃肠间质瘤专委会包括肿瘤外科、肿瘤内科、影像诊断科、病理科、消化内镜等多个学科的专家共同制定了2020版《CSCO 胃肠间质瘤诊疗指南》，用于指导GIST 临床诊疗实践。这是由CSCO组织编写发行的首版胃肠间质瘤指南，包含了从病理诊断、影像诊断、外科治疗、药物治疗到随访的GIST全程管理内容。7月3日上午的BOC/BOA胃癌、胃肠间质瘤专场，作为指南专家组副组长之一的李健教授对该指南的要点进行了简要介绍和解读。

瑞普替尼作为Ⅰ级推荐用于晚期GIST患者四线治疗

值得关注的是，在最新发布的指南上，瑞普替尼作为Ⅰ级推荐（I类证据）用于晚期GIST患者四线治疗（表1），填补了我国晚期GIST四线治疗的空白，为晚期GIST患者四线治疗带来了标准治疗选择。

Ⅰ级推荐的力度非同凡响，在CSCO系列指南中，Ⅰ级推荐的定义如下：可及性好的普适性诊治措施（包括适应证明确），肿瘤治疗价值相对稳定，基本为国家医保所收录；Ⅰ级推荐的确定，不因商业医疗保险而改变，主要考虑的因素是患者的明确获益性^[1]。

表1. 《CSCO 胃肠间质瘤诊疗指南》关于转移性GIST三线治疗失败后的选择

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INVICTUS研究证实，瑞普替尼为患者带来显著PFS获益

瑞普替尼是一类全新的、具有独特的双重作用机制的TKI，可以同时抑制开关口袋和活化环开关，临床前研究显示其对不同基因突变类型GIST细胞系均有高效抑制作用。瑞普替尼能够写入本次指南推荐，是基于Ⅲ期随机对照临床研究INVICTUS这一Ⅰ类证据做出。INVICTUS是一项在既往接受≥3线治疗（包括伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼）的晚期GIST患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照、国际多中心Ⅲ期研究^[2]。患者按2∶1随机分配接受瑞普替尼或安慰剂治疗。主要终点为独立评估委员会（BICR）评估的PFS。

主要终点分析显示，与安慰剂相比，接受瑞普替尼治疗的患者疾病进展或死亡风险降低了85%，中位PFS为6.3个月，而安慰剂组仅1.0个月（HR=0.15，P<0.0001；图1）。所有评估过的亚组中均可观察到这一PFS获益。总生存期（OS）的改善也具有临床意义，与安慰剂相比，接受Ripretinib治疗的患者死亡风险降低了64%，中位OS为15.1个月，而安慰剂组为6.6个月（HR=0.36，名义P=0.0004）。基于该结果，2020年5月，美国FDA批准瑞普替尼作为晚期GIST患者四线或以上治疗。与此同时，NCCN指南也将瑞普替尼作为晚期GIST唯一推荐的首选四线方案。

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图1. 瑞普替尼对比安慰剂降低85%的疾病进展或死亡风险

专家点评

在所有实体瘤中，胃肠间质瘤是最早引领靶向治疗的肿瘤类型。近年来，目前，针对晚期GIST治疗，先后获批了一线伊马替尼、二线舒尼替尼和三线瑞戈非尼，三线治疗耐药后再无标准治疗可用。GIST的预后相对较好，患者的生存期可能很长，很多患者在三线治疗失败后，一般状态依然很好，但却不得不面临无药可治的无奈现实。此前，业界曾对阿泊替尼寄予厚望，但VOYAGER Ⅲ期研究的失败再次提醒阿泊替尼作为窄谱TKI，不适合把全体耐药人群作为治疗目标。直到最近，FDA才批准瑞普替尼用于晚期GIST的四线治疗，GIST史上迎来了首个四线治疗药物。此次，获批意义重大，因为瑞普替尼不仅为晚期GIST患者带来了四线治疗机会，而且从INVICTUS研究数据来看，瑞普替尼四线治疗潜力可能优于既往二三线治疗药物。

我们知道，已经获批的伊马替尼、舒尼替尼和瑞戈非尼均是通过竞争性结合ATP激酶结合位点发挥作用；与此不同，瑞普替尼作用在激酶最后的开关。对于既往接受过TKI治疗后耐药的患者，不论患者出现何种突变，都是通过这一开关活化，激活KIT激酶。瑞普替尼作用于具有关键作用的开关，不管哪种类型耐药的患者，都有可能实现抑制。临床前研究显示，与其他同类产品相比，瑞普替尼对KIT和PDGFRA原发突变、KIT耐药突变的抑制能力最强。随机Ⅲ期临床研究INVICTUS研究证实，瑞普替尼对比安慰剂用于晚期GIST四线或以上治疗，可以带来PFS和OS的双重获益，且表现出很好的耐受性。INVICTUS研究中Ripretinib组的中位PFS为6.3个月，这一数据甚至优于既往舒尼替尼二线治疗（中位PFS 5.6个月）和瑞戈非尼三线治疗（中位PFS 4.8个月）的数据。

在NCCN指南中，已将瑞普替尼推荐作为晚期GIST四线治疗首选。本次《CSCO胃肠间质瘤诊疗指南》2020版在编写过程中，也是兼顾INVICTUS研究疗效和安全性数据，以及FDA获批和NCCN指南的推荐，将瑞普替尼作为Ⅰ级推荐（I类证据）用于晚期GIST四线治疗。值得期待的是，瑞普替尼正在中国开展INVICTUS研究的II桥接试验。此外，瑞普替尼对比舒尼替尼用于晚期GIST二线治疗的国际多中心前瞻性临床试验也正在开展，中国也计划开展该研究桥接试验，期待这一在中国人群中开展的研究能够取得预期的结果。

参考文献

[1] 中国临床肿瘤学会（CSCO）胃肠间质瘤诊疗指南, 2020版.

[2] von Mehren M, Serrano C, Bauer S, et al. INVICTUS: A Phase 3, INterVentional, Double-Blind, Placebo-Controlled Study to Assess the Safety and Efficacy of Ripretinib as ≥4th-Line Therapy In Patients With AdvanCed Gastrointestinal Stromal TUmorS (GIST) Who have Received Treatment With Prior Anticancer Therapies (NCT03353753). 2019 ESMO, LBA87.

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Expire Date 2021/07/06

责任编辑：肿瘤资讯-Linda
排版编辑：肿瘤资讯-Frank

2020年07月24日

何东

新沂市人民医院 | 其他

学习

2020年07月12日

申苗苗

成武县人民医院 | 肿瘤内科

瑞普替尼不仅为晚期GIST患者带来了四线治疗机会，而且瑞普替尼四线治疗潜力可能优于既往二三线治疗药物。

2020年07月12日

李玉洋

莱州市人民医院 | 肿瘤内科

INVICTUS研究数据来看，瑞普替尼四线治疗潜力可能优于既往二三线治疗药物，感觉未来有可能后来居上，治疗线数往前提。