自2007年索拉非尼获批肝癌一线治疗，除外REFLECT研究证实仑伐替尼非劣效于索拉非尼，之前其他与索拉非尼头对头对比的研究均以失败告终。IMbrave150是首个不可切肝癌一线治疗对比索拉非尼达到首要研究终点的Ⅲ期研究，开创了肝癌一线治疗的新纪元。【奇遇说】第一期特别邀请到IMbrave150研究的研究者，来自复旦大学附属中山医院的任正刚教授和解放军东部战区总医院的刘秀峰教授，以及重庆西南医院夏锋教授、中山大学肿瘤防治中心徐立教授、中国医学科学院肿瘤医院赵宏教授，就阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗（“T+A”）方案的作用机制、IMbrave150的研究结果及其对临床实践带来的指导意义进行讨论。
访谈主题
《“T+A”，有望成为肝癌一线治疗的新标准》
IMbrave150研究数据惊艳，开启肝癌免疫联合治疗新时代
任正刚教授：“T+A”方案与索拉非尼头对头比较，无论在全球人群还是中国人群中，均获得了总生存（OS）和无进展生存（PFS）的双重改善。如何看待T+A方案为患者带来的生存获益？其获益背后的潜在作用机制是什么？
赵宏教授：IMbrave150研究是在过去十几年中唯一一个通过优效设计在晚期肝癌一线治疗头对头比较索拉非尼取得阳性结果的研究。就生存获益而言，在全球人群对照组中，索拉非尼中位OS为13.2个月，而“T+A”组未达到，HR为0.58，“T+A”治疗降低了42%的死亡风险。在PFS方面，“T+A”组则延长了2.5个月，达到了6.8个月（HR=0.59），降低了41%的肿瘤进展风险。东方人群肝癌患者更多有乙肝、肝硬化背景，预后相对更差。IMbrave150研究的中国亚组中，索拉非尼组中位OS为11.4个月，“T+A”组中位OS尚未达到，但HR更令人惊喜，达到了0.44，即降低了56%的死亡风险。IMbrave150研究是一个双终点的设计，同时还有OS中期分析，多个因素稀释了α值。在苛刻的α值分配下，PFS和OS的中期分析依然能够达到统计学差异，非常令人惊喜。
刘秀峰教授：一个试验的成功有其深厚的背景，用一个免疫检查点抑制剂联合一个靶向药，究竟应该如何联合，IMbrave150开启了肝癌免疫联合治疗的新时代，也让我们重新认识了抗血管生成药物。阿替利珠单抗与贝伐珠单抗均为配体拮抗剂，分别作用于PD-L1和VEGF，而PD-1单抗和TKI药物是作用于PD-1和VEGFR；贝伐珠单抗可下调免疫抑制细胞的活性，如MDSC和Treg，与阿替利珠单抗联用之后，平衡了免疫检查点抑制剂的耐药；阿替利珠单抗为PD-L1抑制剂，与PD-1、B7.1共刺激分子通路相互作用，促进T细胞活化，但对PD-L2没有影响，可保护正常组织处于免疫稳态。IMbrave150研究不仅在疗效上表现优异，在安全性上也交付了一份满意的答卷。未来其他联合方式，并不能确定是否可以重复Imbrave150的成功。目前NCCN和CSCO指南都将阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗这个方案以Ⅰ级推荐写入一线治疗。
夏锋教授：IMbrave150是首个免疫联合治疗头对头对比索拉非尼的Ⅲ期临床研究，OS和PFS双终点都获得了阳性结果，令人鼓舞。免疫检查点抑制剂联合抗血管生成这种疗法，是肝癌领域巨大的飞跃，改变了肝癌的诊疗现状。外科更看重客观缓解率（ORR），因为肿瘤的缩小可以带来更直观的感受，可以看到不同评价标准下，“T+A”的ORR基本上在30%以上，免疫联合治疗前景广阔。
徐立教授：IMbrave150研究中“T+A”组合所带来的OS获益很优秀，ORR的表现也令人印象深刻。另外一个PD-1单抗联合小分子TKI的“可乐”组合，目前Ⅰb期研究KEYNOTE-524报道的数据中，ORR表现也很惊艳，但是OS仍然是我们追求的一个金标准。对于肝癌以及其他恶性肿瘤来说，如何把更好的ORR转化成更好的OS，是值得思考的一个问题。有研究者认为，既往小分子TKI药物起效快，ORR很高，但很难转化成OS的获益，可能的原因是靶向药物诱导肿瘤生物学特性发生改变，部分患者在肿瘤进展以后，肿瘤生物学行为会趋向于更高的侵袭性，导致进展后的生存会有所损失。期待LEAP002 Ⅲ期研究的结果，对于两种联合机制OS以及进展后生存数据的比较，能给这个疑问带来一些答案。
任正刚教授：IMbrave150研究中OS和PFS具有显著的临床获益，其成功背后的机制，刚刚说到了重要的一点，阿替利珠单抗是抗PD-L1单抗，贝伐珠单抗是抗VEGF单抗，二者均针对配体，靶点单一，且VEGF遗传稳定不易突变，因此安全性好、不易出现耐药。而小分子TKI作用于多靶点，可能存在脱靶效应，多靶点TKI在容易起效的同时也会带来更多副作用。从疗效结果来看，TKI联合PD-1抗体起效快、客观缓解率（ORR）可能较高，但因为耐受性问题，持续用药时间（DoT）没有阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗长。机制上“T+A”的好处在于安全性、耐受性好，应答持续时间（DoR）和DoT长，大量病情稳定或缓慢进展的患者，持续用药获益会比较大，这是“T+A”成功的背后机制。再者，对于恶性程度高的肝细胞癌而言，OS比ORR更重要。汤钊猷院士很早就提出了这一点。过去肝癌治疗的许多尝试，大剂量化疗、区域灌注等，肿瘤可能缩小了，但是患者生存并没有改善。如今综合治疗下，很多患者带瘤生存状态，或许应该把肝细胞癌看成慢性疾病，如果一味追求缩瘤，而忽视过分治疗带来的副作用，将其赶尽杀绝，反而患者生存不一定得到延长。如果患者肿瘤稳定或缩小，生活质量高，免疫状态好，可能反而活得更长。
IMbrave150的优势在于，抗PD-L1单抗和抗VEGF单抗双重联合下，安全性可靠，副作用未较索拉非尼单药增加。该研究是第一个关注患者生活质量、使用患者报告结局（patient reported outcome，PRO）作为疗效评估指标的研究，通过这个研究大家充分认识到了PRO这个结局指标的重要性，患者不仅要活得长，还要活得质量高，两者是相辅相成的。耐受性好是IMbrave150不可忽视的重要成果。现在不仅医生秉持这个治疗理念，这一观点也为更多的患者所接受，如果大多数医生、患者接受这样的观点，相信会给患者带来更多的获益。
入组患者基线特征与真实世界更为匹配，更具指导意义
任正刚教授：IMbrave150研究入组患者的基线特征，包括BCLC分期、肝炎、肝外转移和大血管侵犯等，与临床实践中真实世界人群的匹配度如何？中国肝癌以乙型肝炎相关为主，西方以丙型肝炎或代谢性肝炎相关为主，乙肝较丙肝发展更快、预后更差，且中国患者诊断时晚期病例多，IMbrave150研究的结果对临床实践尤其是中国的临床实践有哪些指导意义？
徐立教授：IMbrave150在设计上是非常智慧的一个研究，入组很快，中国患者占194例。入组人群与临床实践吻合度较高，代表性也很好。与入组的西方人群相比，中国人群年龄相对更年轻，乙型肝炎占比更高，更晚期患者占比也更高。IMbrave150还入组了一部分临床诊断而非明确病理诊断的患者，基于此入组标准，研究中不排除存在以肝细胞癌成分为主的混合性肝癌患者，而他们也可能从“T+A”方案中获益。提示在日后的临床工作中，对于无法取得病理诊断的临床诊断肝细胞癌患者的治疗方案选择，也可以从这个研究中得到启示。此外，实际工作中会遇到BCLC分期 B期，但是经历了多次或者多种局部治疗失败的患者，IMbrave150也同样纳入了这类人群，所以IMbrave150的阳性结果，为临床实践中有系统性治疗需求的各个分期的患者都提供了一个好的参考。
刘秀峰教授：IMbrave150研究对临床实践有很好的指导意义，其中有60%以上患者在治疗前接受过局部治疗，与临床实践非常吻合，局部治疗能够重塑免疫微环境，再进一步结合“T+A”，确实带来了生存获益。
夏锋教授：中国肝癌患者占据了全球约一半的比例，IMbrave150研究中国人群所占比例合适，具有代表性。中国人群中BCLC C期占比更大，肝外转移和大血管侵犯的比例更多，相比全球人群，中国人群更晚期，这一点是符合临床现状的。
“T+A”联合方案疗效显著，但不良反应并未增多
任正刚教授：作为免疫与靶向的联合方案，考虑到联合方案毒性的叠加，药物的不良反应及患者生活质量自然也是大家关注的问题，如何评价IMbrave150研究中“T+A”方案在这方面的表现？
夏锋教授：“T+A”的不良事件发生率与索拉非尼相似，并没有增加过多的不良反应，最常见的是高血压和蛋白尿。高血压很好控制。相比全球人群，蛋白尿在中国人群中更高，需要定期检测。肝癌患者大多有肝硬化门脉高压基础，存在食管胃底静脉曲张，这个人群本身的出血风险较高，而出血是贝伐珠单抗最常见的不良事件，但在IMbrave150中，3~4级出血事件在“T+A”组和索拉非尼组中都仅为6%，贝伐珠单抗并没有增加大出血的风险，这个数据也解除了我们对于出血的担心。目前临床上使用免疫治疗前，会常规对静脉曲张进行处理，以降低出血的风险。另一方面，抗PD-L1抗体不阻断T细胞上PD-1与正常细胞PD-L2的结合，从保证正常细胞不遭受免疫细胞的攻击，而阻断PD-L2很大程度上与间质型肺炎的发生有关，所以抗PD-L1单抗具有低毒性的优势。总体来说，抗PD-L1单抗的不良事件低于抗PD-1单抗，联合贝伐珠单抗以后，也没有增加过多的不良事件。同时，从研究的患者报告结局（PRO）来看，“T+A”组的生活质量高于索拉非尼组。
赵宏教授：IMbrave150入组的伴大血管侵犯（MVI）者在全球人群中是77%，中国人群是80%。全球人群5级的不良反应发生率是4.6%，中国人群是2%。中国人群的基线特征更差而安全性仍控制较好，原因可能为：1.从药物作用机制来看，抗体类的药物和小分子TKI的代谢途径不一样，对肝功能的影响相对较低。2.在接受“T+A”治疗之前对患者进行出血风险的评估，常规进行胃镜检查，排除了在短期内有大出血风险的患者。
IMbrave150研究的亚组分析中，ECOG评分较差的患者接受“T+A”治疗获益更大，这可能与不良反应类型相关。贝伐珠单抗主要的不良反应是蛋白尿和高血压，这两类不良反应对患者生活质量影响较小，而常见于TKI的手足综合征、腹泻对患者的生活质量影响较大，这种不良反应会影响药物的持续使用以及免疫微环境的改变。
任正刚教授：ORR也很重要，但是前提是患者生存能够延长。如果患者ORR高，同时疗法毒性小、耐受性好，这种情况下相信ORR一定有积极的意义。如果实施一个方案时不考虑患者的耐受性，不考虑毒性反应，片面追求ORR，获益短暂，而得不到真正的长期生存获益，这是不可取的。IMbrave150研究之所以成功，“T+A”方案ORR高的同时耐受性好，毒性并未相应增加，患者生活质量高，这是非常重要的一点。
IMbrave150的入组标准宽松，这与“T+A”方案的耐受性好有关。而TKI的研究一般入组标准严格，是因为TKI的使用对肝功能要求较高。TKI经肝脏代谢，肝癌患者往往伴有肝炎、肝硬化，耐受性较差。而抗体代谢不通过肝肾，通过蛋白细胞水解过程代谢，对肝功能要求没那么高。但是门脉高压的患者使用还是需要慎重。
剂量调整应基于循证医学证据综合考虑
任正刚教授：IMbrave150研究中贝伐珠单抗的剂量是15mg/kg q3w，而在其他瘤种的治疗中，贝伐珠单抗的推荐剂量往往没有这么高，比如肠癌中贝伐珠单抗的剂量是5mg/kg q2w，或7.5mg/kg q3w。在临床实践中，贝伐珠单抗的安全性表现如何，剂量如何选择？
赵宏教授：目前的临床实践还是要遵循循证医学证据。根据IMbrave150的研究结果，在未来的很长一段时间临床中会以15mg/kg的剂量来使用贝伐珠单抗。至于临床医生担心的5级不良事件和出血风险，在IMbrave150研究中的发生率并不高，说明15mg/kg的剂量是安全的。未来贝伐珠单抗的剂量是否要调整，要从疗效、安全性、卫生经济学效应多个方面考虑。当然，更低的贝伐珠单抗剂量仍需要研究数据的支持。
徐立教授：就联合作用机制而言，抗血管生成药物的作用可能更多是在于重塑机体免疫微环境。在临床实践中剂量是否需要调整，一是要尊重循证医学证据，二是在出现安全性担忧或经济问题时是否可以考虑通过减少药物剂量，部分牺牲疗效以达到持续用药、维持生存获益的目的。另外，IMbrave150研究对入组患者要求进行常规胃镜检查，排除了高出血风险患者，因而在临床实践中对于存在门脉高压的患者应重视和强调胃镜筛查。
刘秀峰教授：对于肝癌患者，体重、营养代谢指数是需要我们特别关注的，这跟肝癌的免疫微环境特征非常像。对于剂量高低的问题，如果我们从免疫微环境这个角度考虑，当靶向药联合免疫检查点抑制剂时，还需要剂量由高到低地调整去探索对于免疫微环境的影响。
“T+A”方案有望成为肝癌一线治疗的新标准
任正刚教授：肝癌的药物治疗，从几乎是靶向治疗的“一枝独秀”，到免疫治疗的“齐头并进”，再到现在免疫与靶向联合的尝试与成功，未来中晚期肝细胞癌一线系统治疗的格局会发生哪些变化？“T+A”方案已正式获得美国FDA肝癌一线治疗适应证，“T+A”方案能否已成为中晚期肝细胞癌一线治疗的新标准？
赵宏教授：越来越多的证据表明免疫联合治疗是未来肝癌一线治疗的主要方向。无论是以大分子抗体还是TKI与免疫治疗的联合都看到了比较好的疗效且远远超过既往单药的疗效。在拥有更多武器的情况下，我们需要根据患者特征、疾病特征和治疗目标，将局部治疗与系统治疗有机结合，对患者进行更有针对性的个体化治疗。未来免疫联合治疗将成为晚期肝细胞癌一线治疗的主流，那么一线治疗失败后的二线治疗应该如何选择，以及免疫联合治疗的耐药机制是什么，还需要更多的研究去解答。
徐立教授：对于经济条件良好且没有高危因素（如明显的门脉高压或者出血史）的患者，“T+A”方案一定会成为晚期肝癌患者的一线首选。对于未明确是晚期，或者晚期中肿瘤负荷低的患者（比如术后常规随访期间发现1~2个肺部小结节），倾向于选择单药先行的序贯治疗策略，暂不考虑在第一时间上“重磅武器”。
夏锋教授：在肝癌系统治疗中，界限逐渐模糊化，没有绝对的一线、二线，个人认为局部治疗联合系统治疗会更有优势。因为局部治疗可以改善免疫微环境，增加T细胞浸润，提高免疫治疗的疗效。
刘秀峰教授：如果是仅伴有肺部的寡转移，也许单药治疗就够了，但对于有门脉癌栓，有血管侵犯的患者，更应该使用强度更高的联合治疗。同时应该鉴别可能会快速进展的患者，如果患者在治疗1个月左右影像学进展明显，那可能就不太适合免疫联合治疗，需要局部治疗的参与，待病情稳定后再考虑联合。
任正刚教授：肝癌的一线治疗方案目前有多种选择，但从疗效及安全性而言，IMbrave150研究中“T+A”方案的疗效很好，安全性耐受性方面也有其独特优势，IMbrave150研究的地位毋庸置疑。同时，临床实践中还需个体化考虑，如果肿瘤负荷特别大，还是应该让患者尽快获得临床缓解，为患者争取更多时间和其他后续治疗的机会。相信，随着“T+A”方案的上市，肝细胞癌患者的生存能有更大的提高，希望患者活得更好、活得更长。
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