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【大咖来啰】王海涛教授：安罗替尼厚积薄发，联合免疫、靶向治疗向晚期NSCLC一线治疗迈进

2020年07月02日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

抗血管生成药物是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）不可或缺的治疗组成部分。随着治疗的发展，抗血管生成药物联合免疫检查点抑制剂为驱动基因阴性晚期NSCLC提供了新的治疗思路。同时对于表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变晚期NSCLC，抗血管生成药物联合EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的“A+T”模式已经成为新的一线治疗选择。【肿瘤资讯】近期特别采访到天津医科大学第二医院王海涛教授，分享小分子多靶点抗血管生成药物安罗替尼在晚期NSCLC联合治疗中的研究现状与应用前景，畅谈安罗替尼疗效预测的潜在指标。

王海涛教授

医学博士，博士生导师，主任医师

天津医科大学第二医院肿瘤科主任、放疗科主任

美国临床肿瘤学会会员

中国临床肿瘤学会（CSCO）理事

中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会委员

中国民族医药学会精准医学分会副会长

天津市医师协会临床精医疗专业委员会副主任委员

天津市中西医结合学会循证医学专业委员会副主任委员

中华医学会天津分会肿瘤学会委员

天津市抗癌协会泌尿肿瘤及老年肿瘤专业委员会委员

天津市中西医结合学会肿瘤专业及围术期专业委员会委员

主要从事肿瘤的个体化多学科综合治疗及精准治疗的应用基础研究

主持国家自然科学基金面上项目2项

主持国际上第一项前列腺癌精准治疗临床试验(NCT02208583)

获2016年推动中国前行的力量十大医学新锐奖

以第一或通讯作者发表论文50余篇，被《JCO》等SCI杂志收录20余篇

免疫治疗联合抗血管生成治疗的“chemo-free”模式令人期待

王海涛教授：在晚期NSCLC的治疗上，临床上首先需要通过基因检测将患者划分为驱动基因阳性和驱动基因阴性两部分人群。对于驱动基因阴性晚期NSCLC，化疗是长期以来的主要治疗手段。而如今，不论是免疫单药治疗、免疫联合化疗，还是免疫联合化疗和抗血管生成治疗均已经获批用于一线治疗，得到国内外权威指南的推荐。如何让患者从免疫治疗中取得更好的获益，筛选出免疫治疗的优势人群，同时通过免疫联合治疗扩大获益人群是目前探讨的热点。

免疫治疗联合抗血管生成治疗实际上是一种“chemo-free”的治疗模式，患者的耐受性更好。抗血管生成药物可以通过阻断新生血管的形成起到抗肿瘤治疗的作用，同时也可逆转肿瘤微环境的免疫抑制状态，为免疫治疗打好基础。使用抗血管生成药物可以使肿瘤内血管“正常化”，使“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤，并与免疫检查点抑制剂联合发挥协同作用，增强抗肿瘤效果。

抗血管生成治疗联合免疫治疗在很多实体瘤中已取得重大进展，包括子宫内膜癌、肾癌等。在肺癌方面，IMpower150研究模在贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇的基础上PD-L1抑制剂阿替利珠单抗，研究结果充分体现了抗血管生成治疗与免疫治疗之间的协同增效作用，四药联合方案能够显著延长晚期非鳞NSCLC患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。而且在关键性亚组分析中，四药物联合方案在EGFR敏感突变和肝转移人群中确实具有非常大的疗效优势。

IMpower150研究模式实际上是抗血管生成治疗、化疗和免疫治疗3种治疗模式的联合，那么单纯的免疫联合抗血管生成治疗的疗效到底如何呢？从早期的JVDF研究中雷莫芦单抗联合帕博利珠单抗，到2019年世界肺癌大会（WCLC）公布的安罗替尼联合信迪利单抗的研究数据，我们确实看到免疫治疗联合抗血管生成治疗具有不错的初步疗效。安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC的初步结果显示，在入组的22例患者中，16例达到部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）达到72.7%，疾病控制率（DCR）高达100%（图1），并且在不同PD-L1表达水平和肿瘤突变负荷（TMB）状态亚组中均有获益。上述研究数据确实令人较为震撼，也期待能够在更大样本量的研究中进一步证实该方案的疗效。

图1 安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC疗效瀑布图

实际上在临床实践中，很多患者年龄较大或者身体状态较差，或者已处于后线治疗阶段，我们经常会选择安罗替尼联合免疫治疗的治疗模式，也看到了很多“起死回生”的案例，而且该联合方案的治疗费用较低，因此我个人对安罗替尼联合免疫治疗的方案还是非常期待的。总体而言，未来免疫治疗联合抗血管生成治疗的应用场景可能主要分为两部分：一是驱动基因阴性晚期NSCLC的一线治疗，二是EGFR酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗失败后无T790M突变的患者。免疫治疗联合抗血管生成治疗的“chemo-free”模式具有很好的前景并值得期待。

“A+T”模式已成为EGFR敏感突变晚期NSCLC一线治疗的新选择

王海涛教授：EGFR敏感突变晚期NSCLC的治疗引领了晚期肺癌精准治疗的时代，当前在这部分人群的一线治疗上，多种治疗模式共存，包括EGFR TKI“三代同堂”下“1+3”、“2+3”、“3+X”的不同治疗模式，同时还有“A+T”、EGFR TKI联合化疗（“T+C”）的联合治疗。其中“A+T”模式已成为近年来的研究热点，JO25567、NEJ026、RELAY、CTONG1509等研究均证实，相比EGFR TKI单药，一线抗血管生成治疗联合EGFR TKI能够显著延长患者的PFS。尤其在CTONG1509研究结果中，“A+T”模式为21外显子L858R突变人群同样带来了非常好的PFS获益。当前“A+T”模式已经成为EGFR敏感突变晚期NSCLC患者一线治疗的新选择，也受到国内外权威指南的推荐。

但是对于“A+T”模式，目前仍然有几方面的问题值得思考：第一，目前“A+T”模式能大幅改善PFS，但尚未有研究取得OS的阳性结果。2020年美国临床肿瘤学会（ASCO）线上年会公布了NEJ026研究OS数据，贝伐珠单抗联合厄洛替尼的中位OS为50.7个月，而单纯的厄洛替尼组为46.3个月，两组无统计学差异。另外，进一步的分析发现，该研究的PFS2差异并不明显，这意味着“A+T”模式的疗效主要体现在初始治疗的PFS1上。因此，“A+T”模式到底适合应用于哪一类人群（亚裔还是L858R突变人群）？“A+T”模式耐药后存在哪些共突变？其耐药机制是如何的？这些都是未来值得思考与探索的问题。

第二，安全性方面，从研究数据也观察到，贝伐珠单抗、雷莫芦单抗与EGFR TKI的联合会使得不良反应增加，而且更多的是抗血管药物相关不良反应的增加，因此对不良反应的管理同样非常重要。从安全性角度而言，小分子的TKI，如安罗替尼，相比大分子单克隆抗体在副反应方面相对更小。在2020年ASCO线上年会上，天津市肿瘤医院黄鼎智教授公布了安罗替尼联合埃克替尼一线治疗EGFR敏感突变晚期NSCLC的临床研究结果，可进行疗效评估的病例数为30例，联合治疗的ORR达70%，DCR达96.7%（图2），显示出良好的疗效，同时联合治疗的不良反应可控。因此，安罗替尼联合EGFR TKI在保证疗效的同时，安全性也具有一定的优势。第三方面，“A+T”模式同样需要选择合适的治疗人群，但有待未来进一步的研究与探讨。

图2 安罗替尼联合埃克替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC疗效瀑布图

肿瘤空洞形成及常见不良反应可作为安罗替尼的疗效预测指标

王海涛教授：抗血管生成药物到底有没有敏感的疗效预测指标，是学术界一直以来探讨的热点问题。先前天津市肿瘤医院李凯教授和上海交通大学附属胸科医院韩宝惠教授应用血液里的循环内皮细胞（CEC）进行预测，并发表了相关文章。那么我们是否能找到一些临床病理特征作为疗效预测指标呢？安罗替尼作为国内自主研发的多靶点小分子TKI，目前已经获批非小细胞肺癌和小细胞肺癌的治疗适应症，同时在疗效预测指标上面也进行了一些探索。

在进行疗效评估时，我们经常发现除了肿瘤缩小外，还经常看到肿瘤出现坏死空洞，甚至达到完全坏死无活性状态，这部分患者的PFS和OS往往更长。2020年J Cancer Res Clin Oncol杂志发表了上海市交通大学附属胸科医院关于广泛期小细胞肺癌（SCLC）患者接受安罗替尼治疗后出现肿瘤空洞与疗效关系的回顾性分析结果。研究共纳入73例患者，其中11例在接受安罗替尼治疗期间出现肿瘤空洞。研究发现，肿瘤空洞的形成与性别、年龄、吸烟状态、病理类型、安罗替尼治疗线数无关。出现肿瘤空洞患者和未出现患者接受安罗替尼治疗的中位PFS分别为5.0个月和2.2个月，具有统计学差异（P=0.041），肿瘤空洞是预测患者接受安罗替尼具有更长PFS的独立因素。

在抗血管生成药物的临床应用过程中，通常会观察到肺空洞的形成，理论上而言，被抑制的肿瘤新生血管跟不上肿瘤细胞的增殖速度，最终会导致肿瘤组织血供不足，出现坏死，形成空洞，肺部肿瘤出现空洞是抗血管生成治疗后一个较为独特的影像学表现。因此，肿瘤空洞形成可以作为很好的疗效预测指标。

另一方面，常见的不良反应对疗效也有一定的影响。安罗替尼的常见不良反应为高血压和手足综合征，在2019年ASCO年会上，公布了ALTER0303研究的亚组分析结果，探讨了安罗替尼常见不良反应的出现与否和患者治疗结局之间的关系。研究发现，接受安罗替尼治疗后出现高血压的患者，与没有出现高血压的患者，具有更为显著的疗效获益。在出现手足综合征患者的分析中，同样观察到相似的情况。同时更令人意外地是，同时出现高血压和手足综合征的患者，相比只出现其中一种或都未出现患者，具有更好的OS获益。因此，高血压和手足综合征的出现与否和安罗替尼的疗效密切相关。在治疗的精细化管理过程中，如果出现这些不良反应，我们要和患者及家属交代清楚，不要因为这些不良反应而轻易放弃治疗，只要我们有效地干预这些不良反应，就能为患者带来更好的疗效。

责任编辑：Zack
排版编辑：Grace