2020年6月6日第17届肺癌高峰论坛上，广东省人民医院吴一龙教授讲述了当前肺癌治疗领域中形成的最新九大共识。其中，EGFR亚型的细分格外引人注意，标志着肺癌治疗正向着精准更精准的方向迈进。那么对于EGFR 19外显子突变（Del19）患者来说，优化的治疗方案是什么？优化的序贯用药顺序是什么？【肿瘤资讯】从试验证据、耐药机制、药物经济学等方面为您带来分析。
EGFR亚型细分，Del19一线治疗优选方案为阿法替尼和奥希替尼共识推荐
第17届肺癌高峰论坛，中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）提出了中国的肺癌治疗价值评分体系，设置了包括药物有效性[无进展生存（PFS）/总生存（OS）]，安全性（治疗相关SAE，剂量调整），生活质量和补偿（有无医保覆盖等）在内的四大评分指标，对靶向药物进行评分排序，以便在真实治疗环境下给出合适的治疗策略。
按照上述评分体系，吴一龙教授对EGFR TKI优先治疗推荐进行了效能评估，提出符合国情综合考虑患者利益的用药推荐。吴一龙教授提出了EGFR不同突变亚型的药物优先推荐顺序。对于Del19的患者，优先推荐阿法替尼和奥希替尼；对于L858R突变的患者，优先推荐达可替尼、厄洛替尼+贝伐珠单抗和埃克替尼；对于脑转移的患者，优先推荐奥希替尼和埃克替尼。
图1.共识推荐阿法替尼作为Del19患者的一线治疗优选
相比化疗，阿法替尼是第一个在Del19患者中证实具有显著OS获益的EGFR TKI，安全性可控
IPASS、EURTAC等经典研究一致发现，和化疗相比，一代EGFR TKI改善了EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的PFS，但是未改善患者的OS。对于Del19患者，LUX-Lung 3研究中，阿法替尼和化疗的OS分别是33.3个月 vs 21.1个月（HR=0.54，P=0.0015）[1]；LUX-Lung 6研究中两组的OS分别是31.4个月 vs 18.4个月（HR=0.64，P=0.023）[2]。值得注意的是，LUX-Lung 6研究中国Del19患者从阿法替尼中的OS获益幅度更大，较化疗延长了15.35个月，中位OS达31.61个月[3]。可见，对于Del19患者，阿法替尼一线治疗的中位OS比化疗组显著延长了1年多，死亡风险分别降低了36%~46%。对比化疗，阿法替尼是首个在EGFR Del19突变阳性晚期NSCLC患者中，一线治疗证实有OS获益的EGFR TKI。
图2.阿法替尼一线治疗Del19患者具有OS获益
图3.阿法替尼一线治疗中国19del患者OS获益幅度更大，
较化疗延长15.35个月
LUX-Lung 7研究[4]是一项头对头比较阿法替尼和吉非替尼的Ⅱb期研究，结果发现阿法替尼对比吉非替尼治疗Del19患者具有更高的客观缓解率（ORR），两组分别是75% vs 66%。并且对于整体人群，阿法替尼组的PFS更长，降低疾病进展风险27%（HR=0.73），中位OS也有延长趋势，两组分别是27.9个月 vs 24.5个月。真实世界研究中，一线使用阿法替尼治疗Del19患者也得出和随机对照研究一致的结论，即优于一代EGFR TKI。韩国的一项真实世界研究[5]显示，一线使用阿法替尼、吉非替尼和厄洛替尼治疗Del19患者的中位PFS分别为19.1、15.0和16.3个月，阿法替尼较一代EGFR TKI显著延长了Del19患者的PFS（P=0.01）。加拿大的一项真实世界研究[6]则分析了Del19患者的OS获益，结果显示阿法替尼治疗的中位OS可达48.8个月，而一代EGFR TKI的中位OS仅为26.4个月。无论是随机对照研究还是真实世界研究，无论是中西方患者，阿法替尼对于Del19患者都表现出优异的疗效。
而同样作为二代TKI，在ARCHER 1050研究中，虽然达可替尼对比吉非替尼显示出OS获益，但是治疗12个月内达可替尼组比吉非替尼组的死亡概率更大。经过分析，发现达可替尼组的AE发生率更高，约2/3的患者需要剂量调整，因AE导致的永久停药率高达10%，且因为AE导致的死亡率为10%[7]。2019年ESMO ASIA大会上更新的数据显示，对于Del19患者，达可替尼较吉非替尼未能显著改善OS（HR=0.847，95%CI 0.618-1.161，双边P=0.3021）[8]。
EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗策略考量
1. 奥希替尼一线治疗是否适合所有人群：FLAURA研究亚裔患者未见OS获益
FLAURA研究是一项头对头比较三代TKI奥希替尼和一代TKI用于一线治疗的Ⅲ期研究[9]。患者随机接受奥希替尼或一代TKI治疗，两组的PFS分别是18.9个月 vs 10.2个月（HR=0.46，P＜0.001），OS分别是38.6个月 vs 31.8个月（HR=0.80，P=0.046）。但是对于亚裔人群来说，两组的OS获益无差异（HR=1.00）。此外，FLAURA研究日本亚组分析[10] 显示，奥希替尼一线治疗依然未见OS获益，奥希替尼的中位OS为39.3个月，一代EGFR TKI组尚未达到（HR=1.39），且3年的OS率一代EGFR TKI组高于奥希替尼组（63% vs 59%）。三代药物的PFS获益不能完全转化为OS获益对FLAURA研究的后续分析发现，一代TKI进展后接受后续治疗的患者中，47%交叉接受奥希替尼治疗，占对照组所有有效入组患者的31%。而一线接受奥希替尼治疗的患者，大多数丧失了二线接受靶向治疗的机会，二线治疗以化疗为主，占接受后续治疗的68%。 究其原因，可能是患者一线使用奥希替尼后，耐药机制较为复杂，大部分耐药机制不明，最常见的耐药机制是MET扩增和EGFR C797S突变，但比例较低，分别为15%和7%[11]，结论：奥希替尼一线治疗的策略在亚裔人群未见优势。
而阿法替尼和一代TKI一线治疗后T790M突变率相似，约为68%~69% [12]，2019年ASCO上江苏省肿瘤医院的真实世界研究[13]，也证实了阿法替尼一线治疗后有65.4%的患者出现T790M突变，与其他多项研究的结果类似。此外，AURA扩展研究及AURA2研究中，EGFR Del19患者一线接受一/二代EGFR TKI治疗后，有73%的患者出现T790M突变[14]； 江苏省人民医院的数据也表明，Del19患者一线接受一代EGFR TKI治疗后，有72%的患者出现T790M突变[15]； 所以，一线接受一/二代EGFR TKI治疗后，约2/3的EGFR突变阳性晚期NSCLC患者产生T790M突变，约3/4的Del19患者出现T790M突变，有机会序贯奥希替尼治疗，因此对于EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，使用一代/二代EGFR TKI序贯三代EGFR TKI治疗模式有机会获得长生存，尤其是Del19患者。
2.阿法替尼序贯奥希替尼（2+3） vs 一代EGFR TKI序贯奥希替尼（1+3）
2019年发表于AntiCancer Res杂志的一项日本多中心回顾性研究，对比了使用阿法替尼或一代EGFR TKI治疗后序贯奥希替尼的疗效[16]。结果显示，阿法替尼治疗组奥希替尼的ORR及疾病控制率（DCR）都显著高于一代TKI治疗组，ORR分别是82.9% vs 53.9%（P=0.0065），DCR分别是91.4% vs 71.1%（P=0.032）。阿法替尼治疗后序贯奥希替尼，奥希替尼治疗的PFS有延长趋势，两组分别是17.0个月和9.7个月。由此可见，阿法替尼序贯奥希替尼对比一代EGFR TKI序贯奥希替尼，奥希替尼的ORR，DCR显著提高，PFS有延长趋势。阿法替尼序贯奥希替尼的治疗策略显现优势。
这一治疗模式的获益也在GioTag真实世界研究中证实。GioTag研究[17-18]是全球首个在EGFR常见突变患者中评估靶向治疗顺序的真实世界研究，纳入了包括加拿大、美国、中国台湾、日本等在内的10个国家或地区的204例患者。研究纳入EGFR突变阳性（Del19和L858R）的晚期NSCLC患者，阿法替尼一线治疗后出现T790M突变而接受奥希替尼二线治疗。结果表明，阿法替尼序贯奥希替尼的中位至治疗失败时间（TTF）可达28.1个月，亚裔患者的中位TTF更是长达46.7个月。整体人群的中位OS达41.3个月，Del19患者的中位OS达到45.7个月（近4年）。
图4.GioTag研究中，
阿法替尼序贯奥希替尼的整体人群的OS达41.3个月
图5.GioTag研究中，阿法替尼Del19亚组患者中位OS达45.7月
治疗费用
一项研究采用决策树模型对一线使用阿法替尼二线使用奥希替尼（T790M 阳性）或化疗（T790M阴性），与一线使用奥希替尼二线化疗治疗EGFR 突变阳性的NSCLC 进行预算影响分析[19]。基于已有模型，评估了医疗费用以及这些不同治疗方案对EGFR突变患者的预算影响。将中国患者的临床数据代入模型显示，计算药品成本，不良反应成本和其他化疗、基因检测等成本，一线使用阿法替尼的治疗时间为29.7个月，花费为23.6万，而一线使用奥希替尼的治疗时间为26.0个月，价格33.5万。可见对于单个患者来说，一线阿法替尼可以帮助节省98951.61元治疗费用，总的治疗时间延长3.63个月。
随着EGFR突变阳性晚期NSCLC的精准治疗理念的更新，以及药物的不断涌现，这部分患者的OS得到不断延长。对不同突变亚型进行合理细分和精细化管理，综合考虑药物的治疗疗效、耐药机制、不良反应和药物经济学，合理排兵布阵可以帮助患者获得更长的生存，有助于将肺癌真正变为慢性、可控的疾病。
中国胸部肿瘤研究协作组（CTONG）提出的中国肺癌治疗价值评分体系，是目前中国肺癌领域内，较为综合、客观、权威的评分标准，基于此标准，共识推荐阿法替尼作为EGFR Del19突变晚期NSCLC患者的一线治疗优选，为广大临床医生的规范化和优化治疗提供了参考，中国肺癌患者的生存或将得到进一步改善。
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审批编号：PC-CN-101694，有效期：2021年6月24日，仅供医学专业或相关人士参考
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