Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）是具备高度异质性的肿瘤，学界对其治疗存在诸多争议，研究进展也一度举步不前。PACIFIC研究的横空出世，为不可切除Ⅲ期NSCLC患者带来了治愈的曙光，极具里程碑意义。目前Ⅲ期NSCLC的治疗可以如何进行？哪些研究进展引发了学者的新思考？【肿瘤资讯】邀请到天津医科大学第二医院王海涛教授、北京大学肿瘤医院方健教授、吉林大学第一医院崔久嵬教授、大连医科大学附属第二医院陈骏教授，共同参与到本次访谈。
医学博士，博士生导师，主任医师
天津医科大学第二医院肿瘤科主任、放疗科主任
美国临床肿瘤学会（ASCO）国际会员
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
国家博鳌医疗先行区分子肿瘤专家委员会主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）前列腺癌专委会常务委员
中国抗癌协会肿瘤精准治疗专业委员会委员
中国民族医药学会精准医学分会副会长
天津市医师协会临床精医疗专业委员会副主任委员
天津市中西医结合学会循证医学专业委员会副主任委员
中华医学会天津分会肿瘤学会委员、泌尿学会肿瘤学组副组长
天津市抗癌协会中西医结合肿瘤专委会常务委员
天津市抗癌协会泌尿肿瘤及老年肿瘤专业委员会委员
天津市中西医结合学会肿瘤专业及围术期专业委员会委员
主要从事肿瘤的个体化多学科综合治疗及精准治疗的应用基础研究
主持国家自然科学基金面上项目2项
获中国医师协会2016年推动中国前行的力量十大医学新锐奖
以第一或通讯作者发表论文50余篇，被《JCO》等SCI杂志收录20余篇
北京大学肿瘤医院胸部肿瘤内二科主任，研究生导师
北京肿瘤防治研究会副会长
肺癌分委会主任委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会分子靶向委员会副主任委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会副主任委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会肺癌委员会委员
CSCO血管靶向治疗专家委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会胸部肿瘤专业委员会委员
中国抗癌协会老年专业委员会执行委员
吉林大学第一医院肿瘤中心副主任/肿瘤科主任
中国抗癌协会第一届青年理事会副理事长
中国临床肿瘤学会（CSCO）理事
中国研究型医院生物治疗委员会副主任委员
中国研究型医院分子诊断委员会副主任委员
中国抗癌协会营养与支持委员会肿瘤免疫营养学组组长
中国医师协会肿瘤医师分会委员
中国医药质量管理协会细胞治疗质量控制与研究专业委员会常务委员
中华医学生物免疫学会常务委员
吉林省研究型医院学会肿瘤学专业委员会主任委员
吉林省老年肿瘤学会副主任委员
吉林省肿瘤疾病质量控制专家委员会副主任委员
美国Mayo Clinic(梅奥医院)高级访问学者，
澳大利亚University of Western Australia（西澳大学）高级访问学者，
国际癌症支持治疗学会(MASCC)会员,
国际肺癌研究协会(IASLC)会员
中国研究型医院学会分子肿瘤与免疫治疗专业委员会副主任委员，
中国医师协会医学科普分会肿瘤科普专业委员会副主任委员
中国肺癌防治联盟液体活检专业委员会副主任委员
中国老年学和老年医学学会精准医疗分会常务委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会委员，
辽宁省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会副主任委员
辽宁省抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
辽宁省免疫学会肿瘤学分会副主任委员
中国微生态学杂志、中国医药科学杂志编委, 中国肺癌杂志、 Journal of Thoracic Oncology、European Journal of Cancer、Plos One、Journal of Cancer Research and Clinical Oncology等杂志审稿专家。
Ⅲ期NSCLC的诊疗现状与面临的挑战，MDT至关重要
方健教授：个人认为，Ⅲ期NSCLC是需要综合多个科室治疗的疾病。Ⅰ、Ⅱ期NSCLC在外科即可解决；ⅢC和Ⅳ期NSCLC以内科治疗为主，放疗和手术均是姑息性治疗手段。只有Ⅲ期NSCLC患者，是以内科、外科、放疗科进行综合治疗的肺癌期别，其中，放疗具备非常重要的地位。治疗Ⅲ期NSCLC患者，要求协同治疗的科室对患者的治疗决策达成共识。这是由于单一科室的医生在面对患者时，绝大多数会优先从自己科室的角度进行考虑，例如：尽管有研究认为ⅢA、ⅢB期患者进行手术和放化疗的总生存期（OS）相同，但是外科医生对于此类患者，更多情况下会先进行新辅助化疗或直接手术，术后进行辅助治疗；对于ⅢB和ⅢC期患者，放疗科医生更多情况下会采取同步放化疗的治疗方式，然后再予其他后续治疗。无论如何，针对Ⅲ期患者，治疗争议颇多，也是肺癌多学科（MDT）讨论中争论的焦点。Ⅲ期患者是内外科、放疗科共同参与治疗的疾病，但是，时而以外科为主，时而以放疗为主，偶尔以内科治疗为主。
PACIFIC研究结果问世之后，我们是否可以认为对不可手术Ⅲ期NSCLC患者使用同步放化疗联合免疫维持治疗，生存获益优于可手术Ⅲ期NSCLC？PACIFIC研究方案大幅度提高了不可手术Ⅲ期NSCLC患者的无进展生存（PFS），3年OS率也明显增加，尽管5年OS率结果尚未得出，但可以肯定的是，患者的OS明显延长。免疫维持治疗的出现，使这类患者的生存获益得到了革命性的提高。PACIFIC研究也存在没有回答的问题，即患者在放化疗之前使用免疫治疗以及放疗期间同步免疫治疗，可能会出现怎样的情况？这些均有待后续的临床研究证实。
王海涛教授：同意方健教授意见。在过去，对于不可手术Ⅲ期NSCLC患者，同步放化疗是标准治疗。但是相对于发达国家，我国患者接受同步放化疗的比例有限，距离肿瘤规范化治疗的目标依旧征途漫漫。对于Ⅲ期NSCLC患者，各学科医生围绕患者获益最大化，采取MDT诊疗非常重要。因为在真实世界的临床实践中，患者的诊疗会存在不同于临床试验的问题，例如：放化疗结束之后，应该何时进行免疫维持治疗？根据PACIFIC研究，时间为放疗结束后的1～42天之内，但是，部分患者进行同步放化疗后会出现放射性肺炎等不良反应，那么何时才能继续按PACIFIC模式进行治疗？这些都是需要MDT进行讨论的问题。
PACIFIC研究带给我们诸多思考，包括以手术为主的ⅢA期患者，术后可否进行免疫巩固？可否进行放化疗或放疗联合免疫治疗？其三，可否在同步放化疗之前，进行免疫治疗？这些都需要系列的临床研究证实，目前仍应该按照指南、遵循规范对患者进行治疗，让其获益。在真实世界的临床实践中，需要注意将放疗、化疗、免疫治疗等手段应用好，妥善处理治疗所带来的副反应，让临床研究的结果真正转化为让患者获益的治疗方案，这才是成功的联合治疗方案。
崔久嵬教授：同意方健教授和王海涛教授意见。Ⅲ期NSCLC是异质性很强的疾病，需要多学科的协作。现在，临床上还有诸多需求未被满足，随着治疗手段的不断丰富，通过MDT团队能够制定较好的治疗计划。
PACIFIC研究意义深远，是Ⅲ期NSCLC的里程碑式研究
崔久嵬教授：Ⅲ期NSCLC占所有肺癌患者的30%，而且，大部分是不可切除的患者。尽管这类患者的治疗仍然以同步放化疗作为首选方案，但存在很多现实问题需要解决。第一，如何更正大家认识的误区？比如对放化疗的相应毒副作用的认识。第二，如何根据不同的患者，贯彻指南的要求？第三，是否可采取诱导化疗？可否加大放疗剂量以及巩固化疗？
而PACIFIC研究基于临床需求，极大地提高患者的PFS至17.2个月，OS也呈现明显提高趋势。在过去，不论维持化疗、巩固化疗，都没有出现如此大幅度的生存获益改善，PACIFIC模式成功撼动多年来同步放化疗方案的地位。因此，对于不可切除Ⅲ期NSCLC患者而言，PACIFIC研究是一个历史性、革命性的研究进展，是该领域十余年沉默后的首次突破。
众所周知，任何的治疗方案不会使所有患者获益。因此，PACIFIC研究尽管带给我们破冰式的突破，但仍然存在需要解决的问题。何时需要加入免疫治疗？PACIFIC研究中采用的是同步放化疗后的1～42天内开始免疫维持治疗，亚组分析结果显示，14天内进行免疫维持治疗的效果较14天后进行的更好，是否还有更好的应用时机？此外，什么样的人群更加受益？部分中国人群难以耐受同步放化疗，是否可以在序贯放化疗后加入免疫维持治疗，延长患者的生存？PACIFIC研究激起了我们更多的思考。
王海涛教授：PACIFIC研究的亚组分析中，经常讨论的话题是放化疗后免疫治疗介入的时机、不同PD-L1表达状态对OS的影响，以及同步放化疗联合免疫维持对EGFR敏感突变患者的影响。不论如何，PACIFIC研究的确给Ⅲ期不可切除NSCLC带来了巨大的突破。在过去，对于Ⅲ期不可切除NSCLC，进行过采取诱导化疗、巩固化疗以及调整放疗剂量的临床试验，均以失败告终。在PACIFIC研究中，患者的PFS和3年OS率都获得显著提高，3年OS率高达57%，让我们相信部分患者可能达到了潜在治愈的状态，对未来5年OS率结果倍感期待。现在，不论是美国国立综合癌症网络（NCCN）指南或中国临床肿瘤学会（CSCO）指南，均已把PACIFIC模式纳入标准的治疗模式。患者若身体条件许可，将接受PACIFIC模式治疗并获得更好的PFS和生活质量，甚至获得潜在的治愈机会。
积极建设Ⅲ期肺癌诊疗中心，多学科合作，提高治愈率
王海涛教授：肺癌的治疗需要分期而治，根据新版TNM分期指南，Ⅲ期NSCLC患者被划分为ⅢA、ⅢB和ⅢC，具体的诊疗方案则需要MDT团队进行综合讨论和评估。总体而言，Ⅲ期NSCLC被划分为可手术切除和不可手术切除的患者。对于不可手术切除的Ⅲ期NSCLC，标准的治疗方案是同步放化疗，然而，正如之前诸位教授所言，我国以及日韩等国相比其他发达国家，真正接受同步放化疗的患者极其有限。对于不可切除Ⅲ期NSCLC，推荐首选为同步放化疗，但是，对于高龄、PS评分差、既往有基础疾病等难以耐受同步放化疗的患者，可以推荐序贯放化疗作为替代方案。至于哪些患者需要治疗方案的更改，就需要MDT诊疗。越来越多的专家建议建设Ⅲ期肺癌诊疗中心，希望集中患者，增加大家对Ⅲ期NSCLC的认识，通过胸外科、放疗科、肿瘤内科等多学科合作，将不同治疗方法科学有序的联合应用，使不可手术Ⅲ期NSCLC变为潜在可治愈。比如，吴一龙教授所在的广东省人民医院已经率先设立了Ⅲ期肺癌诊疗中心。通过MDT诊疗团队，使不可手术Ⅲ期NSCLC患者能够尽早接受规范化的根治性同步放化疗，使患者尽量按照PACIFIC模式进行治疗，得到更好的生存获益。
崔久嵬教授：个人还有两个见解，与大家进行小小的分享。第一，我们应该如何认识Ⅲ期NSCLC？Ⅲ期与Ⅳ期肺癌不同，Ⅳ期肺癌以全身治疗为主，而Ⅲ期NSCLC尽管为局部晚期，但病灶仅限于肺和纵隔内，患者仍具备治愈的机会。因此，对于Ⅲ期患者，应该以治愈为目的进行治疗。想要Ⅲ期NSCLC患者达到治愈，就需要多学科治疗手段的介入，全面了解患者的疾病特征和治疗目的，从而为患者制定个体化的治疗方案。第二，对个体化患者如何处理？在指南的指导下，建议同步放化疗作为首选，毕竟是现阶段该类患者治疗的金标准，但是，对于高龄、PS评分>2以及存在其他合并症的患者，需要制定个体化的治疗方案。
PD-1和PD-L1抑制剂存在差异，度伐利尤单抗的安全性和耐受性良好
陈骏教授：PD-L1抑制剂上市之前，大家就对其充满期待。上市之后，学者们对PD-L1抑制剂也颇为关注。从机制而言，PD-1抑制剂阻断了PD-L1和PD-L2两个配体，而PD-L1抑制剂只阻断了PD-L1，保留了PD-1和PD-L2通路。保留PD-1和PD-L2通路可以维持免疫自稳状态，并避免了免疫相关性肺炎的发生。基于该机制，PACIFIC研究中PD-L1抑制剂度伐利尤的安全性和耐受性较好，包括大家关心的放射性肺炎，其发生率也没有显著增加。度伐利尤单抗组相比安慰剂组，任何级别的肺炎发生率为33.9%和24.8%，3/4级肺炎发生率为3.6%和3.0%。因此，对于不可手术Ⅲ期NSCLC，推荐在同步放化疗后使用度伐利尤单抗维持治疗，可以提高患者疗效的同时，安全性亦得到保障。这也是度伐利尤单抗最终能在我国获批的最主要原因。
PACIFIC研究更新Ⅲ期NSCLC治疗理念，未来可期
陈骏教授：Ⅲ期NSCLC的治疗既是难点亦是热点。过去，不论手术、放疗、化疗，都很难对该期别的患者达到根治治疗的效果。随着近年来对于EGFR、ALK等驱动基因的深层次认识，使得我们认识到此类驱动基因的靶向治疗药物在使用一段时间后会出现耐药，难以实现临床上的完全缓解，也难以有长时间的疗效维持，免疫治疗则有长拖尾效应。对于Ⅲ期NSCLC，尤其是PACIFIC研究问世后，我们认识到同步放化疗本身可以达到根治目的，再序贯度伐利尤单抗，可以达到更好的长期生存。因此，PACIFIC研究所带来的震撼，与其说是一个免疫治疗药物研究的成功，不如说是医生对Ⅲ期NSCLC治疗理念的更新。
未来，对于Ⅲ期NSCLC还有更多后续的研究，例如针对EGFR突变阳性、不可切除的Ⅲ期NSCLC最佳治疗方案的探索。相信后续的研究能够为现在的治疗方案带来补充和完善，最后实现传统放化疗和靶向、免疫等治疗手段百花齐放的局面。
以上内容仅供医疗卫生专业人士参考
1. Gray JE, Villegas A, Daniel D, et al. Three-Year Overall Survival With Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC-Update From PACIFIC. J Thorac Oncol. 2020 Feb;15(2):288-293. doi: 10.1016/j.jtho.2019.10.002. Epub 2019 Oct 14.
2. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Overall Survival With Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC. N Engl J Med. 2018 Dec 13;379(24):2342-2350. doi: 10.1056/NEJMoa1809697. Epub 2018 Sep 25.
3. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Nov 16;377(20):1919-1929. doi: 10.1056/NEJMoa1709937. Epub 2017 Sep 8.
4. Vansteenkiste, J, et al. PACIFIC: Efficacy of durvalumab in patients with Stage III unresectable NSCLC who experience pneumonitis. 2019 ESMO. Abstract #1459PD.
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