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【专家访谈】陆舜教授：LOXO-292美国获批上市，为RET融合阳性NSCLC患者带来新希望

2020年06月04日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

RET融合属于罕见突变，在肺癌中发生率仅为1%~2%，多见于不抽烟、年轻、腺癌患者。这类患者对传统治疗的疗效较差，亟需寻找其他新型药物。高选择性RET抑制剂LOXO-292（Selpercatinib，商品名Retevmo）的问世，为这类患者带来了新希望。2020年5月8日，美国食品药品监督管理局（FDA）加速批准LOXO-292用于RET融合阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，RET突变的晚期或转移性甲状腺髓样癌患者，以及RET融合阳性的晚期或转移性甲状腺癌患者。目前，LOXO-292在国内的注册临床研究正如火如荼开展，【肿瘤资讯】特邀LOXO-292国内注册研究主要研究者、上海交通大学附属胸科医院陆舜教授，分享RET融合阳性NSCLC的生物学特征、治疗进展以及未来展望。

陆舜

主任医师、博士生导师、教授

上海交通大学附属胸科医院肿瘤科（上海市肺部肿瘤临床医学中心）主任
国际肺癌研究会官方杂志Journal of Thoracic Oncology副主编
The Oncologist杂志编委
国务院特殊津贴获得者
国家重点项目首席专家
中国抗癌协会肺癌专业委员会主任委员
希斯科基金会副理事长
中国医药生物技术协会精准医疗分会副主任委员
中国医师协会临床精准医疗专业委员会委员
中国抗癌协会姑息治疗委员会委员
上海市医学会肿瘤学会主任委员
上海市医师协会肿瘤科分会副会长，肿瘤内科规培组长
上海市医学会理事
上海市抗癌协会理事
上海市领军人才
上海市优秀学术带头人

肺癌患者整体基数大，RET突变发生率低，但人数多，治疗亟需优化

陆舜教授：RET融合在NSCLC中只占1%~2%，发生比例并不高，主要见于不抽烟、年轻、腺癌患者。实际上，RET变异在很多癌种中可见，在甲状腺癌中比较常见。肺癌患者整体基数大，虽然RET融合发生率不高，但患者人数多。此外，RET变异可以表现为融合和突变等多种形式，在肺癌中，RET抑制剂主要用于RET融合患者；在甲状腺癌中，RET突变和融合都有生物学意义。

目前，国内对于RET融合基因阳性NSCLC患者的常规治疗仍是化疗，部分患者也会考虑多靶点TKI药物。在LOXO-292问世以前，这类患者的治疗效果非常不好。我们很早就开始了相关研究探索，如最初以卡博替尼（Cabozantinib）为代表的多重激酶抑制剂，但这类药物作用靶点广泛，不能称为真正意义上的RET抑制剂，对RET变异的抑制作用并不强。此外，我们还尝试过索拉非尼、安罗替尼等含RET靶点的多靶点药物，但是疗效都不是特别理想，客观缓解率（ORR）不高，无进展生存（PFS）也比较短。一些回顾性数据，以及美国和法国进行过相关免疫治疗的研究，同样发现RET融合的患者效果不好。因此，RET融合阳性的NSCLC患者，亟需寻找其他新型药物。

RET融合可能和其他驱动基因变异共存，多基因检测平台提高驱动基因检出率

陆舜教授：就个人而言，我会对所有患者进行RET融合的检测。从驱动基因角度来看，RET融合可能和其他驱动基因变异共存，但主要表现为单个驱动基因突变。例如，中国人群EGFR突变率高，在肺腺癌中，EGFR突变率达到50%，而RET突变发生率为1%~2%，二者同时发生的概率只有0.5%。因此，在一般的小样本研究中很难检出。大多数情况下，患者表现为单一的驱动基因突变，但不排除个别驱动基因共存的现象。特别是最近研究发现，EGFR突变阳性NSCLC患者耐药后检测出RET融合，该RET融合是获得性耐药？还是原来就存在，经治疗后EGFR突变被抑制才检测出？这两种情况都有可能。

目前，基因检测主要分为Panel和全外显子测序两种，Panel测得更深，但覆盖位点少；全外显子检测范围更广，但是测的不深。针对RET融合检测，目前主要采用组织活检，Panel检测成本相对更低，使用的更多。

高选择性RET抑制剂LOXO-292，LIBRETTO-001研究结果惊艳不断

陆舜教授：高选择性RET抑制剂LOXO-292，最初由LOXO Oncology研发，后被礼来制药收购，由礼来制药完成全球化的布局。其Ⅰ/Ⅱ期LIBRETTO-001研究，按照典型的“篮子试验”设计，在不同瘤种中同时针对RET融合或突变进行药物研究。该研究肺癌部分的结果相继在2018年美国临床肿瘤学会（ASCO）和2019年世界肺癌大会（WCLC）进行了报道，并在2020年ASCO进行了更新（摘要号3584和9516）。在105例既往接受过铂类药物化疗的RET融合阳性NSCLC患者中，目前整体的ORR为64%，高于化疗。39例未接受过系统性治疗的RET融合突变非小细胞肺癌患者，ORR可达到85%。此外，RET融合阳性NSCLC患者非常容易合并脑转移，LOXO-292对脑转移的治疗效果可圈可点。在22例基线合并可测量中枢神经系统（CNS）转移灶并可评估疗效的患者中，使用LOXO-292的颅内ORR为81.8%。

安全性方面，从我的研究经验来看，部分患者接受LOXO-292治疗后会出现一定的副反应，但级别较低，总体耐受性较好。但目前LOXO-292在东方人群中的应用经验还十分有限，我们期待更多的中国人群研究数据报道。从研究报道中，来自702例患者的安全性数据显示：因药物相关的AE导致的停药比例仅2%。

FDA获批带来诸多启示，国内注册研究如火如荼开展，以期惠及更多中国患者

陆舜教授：目前，FDA已经加速批准LOXO-292用于RET融合阳性的转移性NSCLC。首先，这提示我们要重视RET融合基因的检测。其次，患者最终会面临耐药问题，我们需要了解其耐药机制，这有利于第二代高选择性RET抑制剂的研发。第三，未来我们可以将LOXO-292联合其他治疗，比如化疗、抗肿瘤血管生成治疗，甚至联合免疫治疗等，探索是否进一步提高疗效。此外，本次LOXO-292获批也允许RET融合阳性NSCLC在一线治疗中使用，但是未来，我们仍然需要一线治疗方面的随机对照研究数据。从其他TKI药物的研究经验来看，LOXO-292作为口服药物，方便使用，毒性较低，从理论上讲，越早使用疗效越好。

目前，国内正在开展LOXO-292的注册临床研究。我们希望尽快并且高质量的完成这项研究，加速LOXO-292在中国的获批。我相信，LOXO-292获批之后，将惠及更多中国RET融合阳性的NSCLC患者。

责任编辑：肿瘤资讯-MJ
排版编辑：肿瘤资讯-myrna

2020年06月12日

王运龙

鱼台县人民医院 | 肿瘤科

高选择性RET抑制剂LOXO-292（Selpercatinib，商品名Retevmo）

2020年06月06日

崔艳东

叶县人民医院 | 肿瘤科

期待好药

2020年06月06日

王磊

苏州市中医医院 | 血液内科