审校：佟红艳
单位：浙江大学医学院附属第一医院
2020年6月11-14日，第25届欧洲血液学协会（EHA）年会在众多期待中将与今年ASCO一样采取线上虚拟网络会的模式举行。新型冠状病毒肺炎的疫情全球肆虐，但疫情并未阻挡新研究、新结果的展示与大家学习的热情。当地时间5月14日15:00，大会摘要公布。【肿瘤资讯】特邀浙江大学医学院附属第一医院佟红艳教授针对BCL-2抑制剂联合去甲基化药物治疗高危MDS进展进行盘点，详情如下。
浙江大学医学院附属第一医院
骨髓增生异常综合征（MDS)中心主任
血液科副主任
浙江省新世纪151人才
浙江省卫生高层次创新人才
浙江省杰出青年人才项目获得者
浙江大学名师计划
英国Royal Free Hospital 高级访问学者
中华医学会血液学分会红细胞学组委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会MDS/MPN工作组副组长
中国老年医学会血液分会常务委员；MDS工作委员会副主任委员
中国女医师协会临床肿瘤血液淋巴专业委员会常务委员
中国环境诱变剂学会致突变委员会常务委员
浙江省抗癌协会血液淋巴专业委员会副主任委员
浙江省医师协会血液科医师分会委员会常务委员； MDS/MPN学组组长
浙江省医学会临床试验与伦理分会副主任委员
浙江省医学会血液学分会常务委员
浙江大学医学院附属第一医院血液内科 副主任医师，2008年获取内科学硕士学位，目前血液学博士在读
2008年至今从事血液病的临床诊治工作，发表论文SCI十余篇，第一作者6篇，主持国家自然科学基金青年基金一项，主持卫生厅课题一项，主参国家自然科学基金2项
Abstract EP575：以Venetoclax为基础联合治疗复发或难治性急性髓系白血病和高危骨髓增生异常综合征-法国经验
背景
Venetoclax是一种BH3模拟分子，可抑制抗凋亡蛋白Bcl-2。 FDA最近批准了Venetoclax联合去甲基化药物（HMA）作为不适合进行强化疗的急性髓系白血病（AML）患者的一线治疗。 复发患者是否可以从这种组合中受益尚待证实。
目的
评估Venetoclax为基础的联合治疗在复发或难治性AML和高危骨髓增生异常综合征（MDS）中的疗效和安全性。
方法
回顾性收集了2017年1月至2019年1月之间来自法国11个中心接受以venetoclax为基础联合治疗复发或难治性AML和高危MDS的66名成年患者的数据。
结果
患者中位年龄为62岁（20-87），65例（98％）为AML患者，其中48％继发于MDS或CMML，还有1例患者为MDS-EB2。 根据ELN细胞遗传学风险分层，32例（48％）患者属于中等， 29例（44％）患者属于不良。 6/62（10％）患者为NPM1基因突变。在接受NGS广泛分子评估的57例患者中，最普遍的突变是DNMT3A（19％），RUNX1（18％），ASXL1（16％），TET2（16％）和TP53（12％）。41例（62％）患者既往接受了强化疗， 41例（62％）患者既往接受了HMA治疗。 24例（36％）患者在异基因干细胞移植后复发。
在开始使用Venetoclax时，从确诊开始的中位时间为8.8个月（IQR 10.5），中位白细胞增多为2.3 G / L（0-35），中位体能状态为1（0-3）。 Venetoclax联合阿扎胞苷治疗45例（68％），联合地西他滨治疗12例（18％），其余9例患者（14％）联合小剂量阿糖胞苷。在联合使用CYP3A抑制剂的情况下，venetoclax的中位剂量为200 mg QD(29例患者，44%)，而在不使用CYP3A抑制剂的情况下，venetoclax的中位剂量为400 mg QD(37例患者，56%) 。
18例（27％）患者获得CR或CRi，2例（3％）患者达到PR。 中位反应时间为68天。 中位随访时间为13.9个月，中位治疗时间为70天，总生存期（OS）为6.7个月，缓解时间为7.9个月。 15例（23％）患者的OS大于12个月。 8例（12％）患者接受了造血干细胞移植，其中3例处于CR。
总体而言，ELN不良细胞遗传学风险患者的有效率较低(17% vs 53%，p=0.01)， OS较短，但与中度风险患者相比(4.4 vs 12.2个月，p=0.17)， 无统计学差异。TP53突变的存在与较短的生存期相关（1.2 vs 6.7个月， p=0.049），而TET2突变的存在与较高的有效率相关（67％ vs. 25％，p = 0.02），但对生存没有显著影响（11.3 vs 5.4个月，p = 0.3）。NPM1，IDH1 / 2，DNMT3A，RUNX1和ASXL1突变的存在对有效率或生存均无影响。既往接受过HMA治疗的41例患者有相似的有效率（29％vs 32％），与25例初次接受HMA治疗的患者相比，生存期OS无明显差异。（13.7 vs 4.9个月，p = 0.08）
48例（73％）患者出现发热性中性粒细胞减少症，3例（5％）患者报告出现肿瘤溶解综合征。 CR患者中有4例（20％）患者因血液学毒性而停止治疗。
结论
以Venetoclax为基础的联合用药是一种挽救性方案，可使急性髓系白血病和高危MDS患者获得一定治疗反应。有效时间短和显著的血液学毒性是治疗决策的关键因素。
Abstract S188 Venetoclax联合阿扎胞苷治疗难治复发MDS患者的安全性以及有效性评估的1B期临床研究
背景
复发/难治性（RR）高危骨髓增生异常综合征（MDS）的患者的中位OS为4-6个月，目前尚无标准治疗。 抗凋亡蛋白BCL-2的过表达与MDS疾病进展和耐药性有关。 Venetoclax（Ven）是一种选择性的，有效的，口服BCL-2生物抑制剂，已被批准与去甲基化药物联合用于治疗初发的老年或有合并症的急性髓性白血病患者的治疗。
目的
研究展示并更新Ven与HMA阿扎胞苷（Ven + Aza）联合治疗RR-MDS的安全性和有效性的最新分析。
方法
这项正在进行的1b阶段，开放标签，多中心研究（NCT02966782）评估Ven单药或Ven + Aza联合的安全性和有效性。年龄≥18岁，ECOG组评分≤2的RR-MDS患者纳入研究并接受Ven + Aza治疗。 如果患者为骨髓增生异常/骨髓增殖性肿瘤，曾接受过BH3类似药物治疗，或已接受异体造血干细胞移植或实体器官移植，则将其排除。患者接受递增剂量的Ven：100、200或400 mg口服治疗，持续14天。 以及75 mg/m2/day的AZA，第一到第7天，每28天为一个周期。治疗反应按照IWG2006标准进行评估和记录，32名患者接受二代测序检测外周血基因突变状态。
结果
截至2019年8月30日，38例患者接受了Ven + Aza治疗，男性占84％，中位年龄74岁 ，中位治疗周期8个。 63％（24/38）的患者在首次服用Ven前8周内接受了RBC或血小板输注。14个基因的突变率≥5％，包括TP53，RUNX1，ASXL1，STAG2和U2AF1。 中位随访时间为6.8个月。 ≥15％患者发生常见3级或4级不良事件（AE），为中性粒细胞减少症（50％），血小板减少症（42％），白细胞减少症（39％），发热性中性粒细胞减少症（29％），贫血（16％）和肺炎 （16％）。其他不良事件包括轻度便秘（39％）和腹泻（34％）。 严重AE包括发热性中性粒细胞减少症（n = 9）和肺炎（n = 6）。 14例患者中断治疗（37％）。 首次服用Ven30天内2例患者死亡，1例患者在30天至60天间死亡。
37例患者可评估治疗反应。完全缓解（CR）+骨髓CR（mCR）为40％，共15例患者（CR 3例，mCR12例），13例完成4个周期的Ven + Aza治疗，其中9例获得了CR / mCR。中位治疗反应时间（CR + mCR）的为1.2个月。总体而言，中位无进展生存期（PFS）为9.1个月，而12个月总OS预计为为65％。 在获得mCR的患者中，PFS的中位数为10.1个月，12个月总OS预计为78％。25%患者达血液学改善。脱离输注红细胞或血小板的患者达到了34％，中位持续时间为4.1个月。
结论
RR-MDS的患者对Ven + Aza联合治疗耐受良好，AE易于控制。 患者的CR + mCR为40％，预计12个月OS为65％，结果令人鼓舞。 有关安全性，功效，遗传改变和BCL-2表达及其与预后的关系的最新分析结果有待呈现。
Abstract S189 细胞遗传学分层对使用Venetoclax联合阿扎胞苷治疗的高风险骨髓增生异常综合征患者预后影响的一期临床研究
背景
Venetoclax（Ven）是一种选择性的，有效的，口服BCL-2的生物抑制剂。在包括急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征（MDS）在内的髓系恶性肿瘤的临床前和临床研究中，显示出与去甲基化药物（HMA）具有协同作用。 一项正在进行的开放标签，1b期临床研究的初步分析表明Ven和阿扎胞苷（Ven + Aza）的组合在HR-MDS中总体反应率为77％。
目的
该研究的目的是评估经修订的国际预后评分系统（IPSS-R）中细胞遗传学类别对接受Ven + Aza治疗的HR-MDS患者的预后影响。
方法
这项研究（NCT02942290）正在评估各种剂量组和Ven + Aza治疗HR-MDS的安全性和初步疗效。 纳入标准为年龄≥18岁，未接受前期MDS治疗，IPSS评分≥1.5，骨髓原始细胞<20％，东部合作肿瘤小组（ECOG）评分≤2； 排除患有慢性粒细胞单核细胞白血病的患者以及接受强化化疗或异基因造血干细胞移植的患者。入组的患者从第1至7天，给予递增剂量的Ven（100、200和400 mg口服，14或28天，28天一个周期）+ Aza（75 mg/m2，皮下或静脉注射，28天一个 周期）。 在首次研究剂量之前计算IPSS-R评分。 通过二代测序分析了38例（67％）有可获得外周血样品的患者的基因突变。 等位基因频率敏感度为1％作为定义是否存在突变的临界值。
结果
截至2019年8月21日，接受Ven + Aza组合治疗的患者有57例，75％男性，中位年龄71岁。 根据IPSS-R评分，9例（16％）为中危，13例（24％）为高危，33例（60％）为极高危。 基于IPSS-R的细胞遗传学风险评分，非常好2例（4％）；好18例（32％）；中等8例（15％）；差13例（23％）；非常差15例（26％）。 在10％以上的患者中检测到10个基因发生了突变，包括预后不良的TP53、RUNX1、TET2、ASXL1、SRSF2、STAG2和IDH1 / 2基因。中位随访时间为8.9个月。根据 IPSS-R细胞遗传学风险评估，完全缓解（CR）+骨髓CR（mCR）率在非常好核型组为100％（2/2），好的核型组为94％（17/18），中等组为63％（5/8），差组为62％ （8/13）和非常差组为73％（11/15）。 在中等、差、极差危险度组的患者中，中位无进展生存期（PFS）分别为6.7、9.3 和9.5个月，而在好和非常好风险组的患者中没有达到中位值。危险度为极差的患者的中位总体生存期（OS）为16.2个月，其他风险组均未达到。 差、中等和良好危险组预计的12个月OS分别为53％、88％和100％。
结论
这项初步分析显示，Ven + Aza联合治疗在所有IPSS-R细胞遗传学风险类别中均具有良好的疗效，预后与遗传学危险组相关。研究将进一步的评估遗传学改变和BCL-2家族成员表达与疗效的相关性。
佟红艳教授点评
骨髓增生异常综合征（MDS）是一组高度异质性恶性髓系克隆性疾病。临床一般根据IPSS-R 进行危险度分层评估预后并指导治疗的选择。较高危（HR-MDS）患者进展快，易向急性髓系白血病转化，预后差。HR-MDS首选异基因造血干细胞移植，药物治疗仍以去甲基化药物首选，但去甲基化药物单药治疗疗效有限。本届EHA会议上有多个研究分别探索BCL-2抑制剂联合去甲基化药物的安全性和有效性。
Abstract EP575 报道了来自法国的一项回顾性研究，65例复发难治的继发性AML（48%继发于MDS）及1例MDS患者接受Venetoclax 联合去甲基化药物（地西他滨或阿扎胞苷）治疗，结果显示18例（27％）患者获得CR或CRi，2例（3％）患者达到PR。 OS为6.7个月，15名（23％）患者的OS大于12个月，持续缓解中位时间为7.9个月 。但同时关注到，反应有效时间短和显著的血液学毒性仍是治疗面临的主要问题。
Abstract S188是Venetoclax联合阿扎胞苷治疗RR-MDS患者的安全性以及有效性评估的1B期临床研究，结果显示37例可评估疗效的患者，40％（15/37）获得CR+ mCR，其中CR 3例，mCR12例。中位 PFS为9.1个月，12个月总OS预计为为65％。 在获得mCR的患者中，中位PFS为10.1个月，12个月总OS预计为78％，该初步结果显示了Venetoclax联合阿扎胞苷对RR-MDS的较好疗效。
Abstract S189评估了细胞遗传学分层对使用Venetoclax联合阿扎胞苷治疗的高危MDS患者预后的影响， CR+mCR率在非常好核型组为100％（2/2），好的核型组为94％（17/18），中等组为63％（5/8），差组为62％ （8/13）和非常差组为73％（11/15），提示细胞遗传学风险与治疗预后相关。
总之，高危MDS的治疗仍是临床难点，BCL-2抑制剂联合去甲基化药物首先用于老年初治髓系白血病，取得了显著疗效。目前，该方案在初治和复发难治的高危MDS患者中正在进行临床研究。不同于老年髓系白血病，在MDS中推荐Venetoclax的剂量每天400mg ，持续口服2周，患者具有较好的耐受性以及治疗反应。初步结果显示，对于较高危MDS，BCL-2抑制剂联合去甲基化药物可能是一种有希望的治疗策略。但迄今为止，对BCL-2抑制剂在MDS中的最佳剂量的探索工作仍比较少，联合方案对MDS患者的长期获益仍需进一步明确。
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