首页 > 文章详情

【大咖来啰】施国明教授＆陈漪教授：晚期肝癌药物治疗不断求索，抗血管生成联合免疫治疗生机无限

2020年06月09日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

近年来，随着靶向治疗和免疫治疗的不断进展，肝癌的系统治疗取得了明显进步，而以抗血管生成药物联合免疫治疗为代表的联合治疗也在不断改变晚期肝癌的治疗格局，为更多患者带来生机。【肿瘤资讯】特别邀请复旦大学附属中山医院的施国明教授和陈漪教授，就肝癌治疗进展、抗血管生成联合免疫治疗探索以及安罗替尼在肝癌治疗中的应用前景进行了详细阐述，现整理如下，以飨读者。

施国明教授

医学博士，复旦大学附属中山医院肝外科主任医师，硕士生导师，哈佛医学院高级访问学者

中国抗癌协会结直肠癌肝转移委员

中华医学会肿瘤分会青年委员

擅长肝尾叶肿瘤、肝巨大肿瘤、高位肝门部胆管癌、肝移植等复杂手术。主持国家自然基金面上项目2项，省部级基金4项。以通讯、第一作者发表‘Nature’等高影响因子SCI论文20余篇，协助指导研究生5名，博士后1名。曾获教育部自然科学一等奖，明治生命科学奖杰出奖，中华肿瘤明日之星一等奖等

任国家自然基金评审专家、Hepatology、Journal of Hepatology、Cancer Res、Theranostics等杂志审稿人，Annals of Transl Med编委等

陈漪教授

复旦大学附属中山医院肝肿瘤内科副主任医师，肿瘤学博士
上海市疾病控制中心肝癌专业委员会秘书
从事肝脏肿瘤的诊断治疗，擅长肝肿瘤的介入和局部消融治疗
国内外期刊发表学术论文20余篇
主编专著《恶性肿瘤的姑息治疗》
参与复旦大学肝癌研究所承担的上海市领先学科、上海市临床医学中心建设、复旦大学重中之重项目等课题的研究工作

肝癌治疗：从无到有、从单药到联合，不断进展

施国明教授：肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，很多患者确诊时即分期较晚，失去手术机会。近几年新药涌现，大大推动晚期肝癌的系统治疗进展。2007年获批的多靶点药物索拉非尼，实现了肝癌靶向治疗从无到有的突破。继之，2018年的REFLECT研究显示多靶点药物仑伐替尼一线治疗晚期肝癌疗效不劣于索拉非尼，因此获批用于晚期肝癌的一线治疗，并被纳入新版《原发性肝癌诊疗规范》。而以帕博利珠单抗、纳武利尤单抗为代表的PD-1单抗也于2018年被FDA批准用于肝癌的二线治疗。其他用于晚期肝癌治疗的新药还包括瑞戈非尼、雷莫芦单抗、卡博替尼等，以奥沙利铂为主的系统化疗也被纳入指南推荐。另外两项值得一提的联合治疗研究，一项是仑伐替尼联合帕博利珠单抗一线治疗肝癌的KEYNOTE-524研究，2019美国癌症研究协会（AACR）大会上公布的数据中显示，客观缓解率（ORR）达到43.3%，疾病控制率（DCR）为96.7%（表1）；另外一项是阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗一线治疗肝癌的Ⅲ期随机对照的IMbrave 150研究，同样取得较好结果[中位无进展生存期（mPFS）6.8个月；中位总生存期（mOS）尚未达到，图1]，并据此纳入NCCN指南。此外，2020年ASCO年会上公布的一项安罗替尼联合免疫治疗肝癌的临床研究成果显示，安罗替尼联合抗PD-1单抗penpulimab一线治疗晚期肝细胞癌患者安全性可控，且具有显著抗肿瘤活性，其Ⅲ期临床研究正在进行中，结果令人期待。

表1. AACR公布的仑伐替尼联合帕博利珠单抗的有效性数据

表1.png

图1. IMbrave 150研究中联合组OS和PFS获益显著

陈漪教授：肝癌号称“癌中之王”，在中国发病率高，确诊时50%以上患者已处于中晚期。2017年前，肝癌分期和治疗一直沿用西方标准，2017年中国卫健委和樊嘉院士牵头建立了中国肝癌分期方案（CNLC）和《原发性肝癌诊疗规范》，推荐早期肝癌以手术和局部消融治疗为主，其中消融治疗特别适合伴有乙肝或严重肝硬化的患者，此外中国会采取更积极的手术治疗策略。

对于中期肝癌，肿瘤数目多，肿瘤较大，主要采用肝动脉化疗栓塞（TACE）介入治疗，并可根据患者具体情况联合手术或系统治疗。TACE作为不可手术中晚期肝癌最常用的治疗手段，对于改善预后的作用仍不尽人意，所以近年尝试在TACE基础上联合药物治疗。2019年日本报道，采用TACE联合索拉非尼治疗中晚期肝癌，mPFS超过25个月，突显了肿瘤综合治疗的作用。2019年中山大学附属肿瘤医院报告的肝动脉灌注化疗（HAIC）联合索拉非尼治疗肝细胞癌门静脉侵犯患者，mOS达到13月余。

对于晚期肝癌患者主要采用系统治疗，主要包括靶向药物治疗和免疫治疗。靶向药物主要是小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），包括索拉非尼、仑伐替尼和瑞戈非尼等。此外，卡博替尼和雷莫芦单抗在晚期肝癌二线治疗也取得一定疗效，但在中国还未上市。晚期肝癌的免疫治疗，CheckMate 040和KEYNOTE-224研究结果让大家看到了肝癌免疫治疗的无限希望，但遗憾的是KEYNOTE-240和Checkmate 459研究陆续折戟，而免疫联合治疗的探索可谓硕果频出。免疫治疗常用的联合治疗主要是抗血管生成药物。KEYNOTE-524和IMbrave 150研究结果揭示，联合治疗方案在晚期肝癌治疗中非常值得期待。

随着越来越多药物治疗加入到肝癌的全程治疗中，必然会改变以往的治疗模式，既往以外科医生和介入科医生为主的肝癌治疗，现在同样需要内科医生的参与，通过多学科合作让患者生存的更好更长。

抗血管生成联合免疫治疗珠联璧合，肝癌治疗显优势

施国明教授：肿瘤处于免疫抑制状态，免疫检查点抑制剂可恢复部分免疫功能，从而起到抗肿瘤作用。然而免疫单药治疗晚期肝癌的KEYNOTE-240和CheckMate 459研究却是阴性结果，免疫单药治疗效果与预期目标有一定距离，有待更多探索。晚期肝癌治疗中的多靶点抗血管生成药物仑伐替尼可以抑制血小板衍生生长因子受体（PDGFR）、血管内皮生长因子受体（VEGFR）、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）等，从而抑制血管生成，进而抑制肿瘤生长、侵袭和转移，我国自主研发的1.1类新药安罗替尼对上述靶点同样有抑制作用（VEGFR、PDGFR、FGFR、c-Kit、Ret、c-Met）。临床研究结果显示，抗血管生成药物联合免疫治疗的疗效显著，例如仑伐替尼联合帕博利珠单抗治疗肝癌的结果令人振奋，我个人在临床实践中也有几例经此治疗获益的患者。所以仑伐替尼以及具有类似作用机制的安罗替尼这类抗血管生成的多靶点药物联合免疫治疗，在晚期肝癌治疗中颇具应用前景。

陈漪教授：索拉非尼对肝癌治疗具有划时代意义，其后10年未再有药物超越索拉非尼，直至仑伐替尼与索拉非尼的非劣效研究结果问世，晚期肝癌的一线治疗才发生了改变。仑伐替尼与安罗替尼的作用靶点比较接近，对VEGFR和FGFR靶点的作用比较强。我个人使用安罗替尼治疗过几例患者，显示对肝细胞癌或胆管细胞癌有一定疗效。基础研究发现，TKI药物在血管正常化过程中起到重塑免疫微环境的作用，这可能与免疫治疗对T细胞的激活有叠加作用，因此二者联合会明显提高ORR，这一点在仑伐替尼联合帕博利珠单抗、仑伐替尼联合纳武利尤单抗治疗晚期肝癌中已初步证实。安罗替尼的作用靶点与仑伐替尼相似，理论上与免疫联合治疗肝癌也应该是优势组合，会产生很好的结果，我们期待安罗替尼联合免疫治疗研究的进行与结果的公布。

安罗替尼肝胆肿瘤不断求索，前景可期

施国明教授：安罗替尼的主要作用靶点与仑伐替尼比较接近，包括VEGFR、PDGFR、FGFR和c-KIT等，这些靶点在肿瘤血管生成中非常重要，是肿瘤生长的必备条件。安罗替尼在非小细胞肺癌、软组织肉瘤等瘤种中取得了很好的治疗效果，最近公布的肝癌研究结果也很好，其中ALTER-0802研究采用安罗替尼单药治疗晚期肝癌，共分为两个队列，初治患者和既往接受过TKI治疗患者的12周无进展生存率（PFR12w）分别为80.8%和58.8%（表2）。另外一项研究中安罗替尼联合PD-1单抗治疗肝癌，ORR达到24%，也有非常好的前景。除了肝细胞癌外，初步研究显示安罗替尼对肝内胆管细胞癌可能也有较好的治疗作用。安罗替尼联合PD-1单抗对比索拉非尼一线治疗晚期肝癌的全国多中心研究正在进行，期待取得阳性结果，为安罗替尼治疗肝癌增加更有力的证据。

表2.安罗替尼ALTER-0802研究主要终点

陈漪教授：安罗替尼已获批了非小细胞肺癌、软组织肉瘤的适应证，在肝癌中也是积极的探索，安罗替尼一/二线治疗晚期肝细胞癌的ALTER-0802研究已有初步结果报道；正在开展中的研究还包括安罗替尼二线治疗仑伐替尼进展的肝细胞癌，安罗替尼联合特瑞普利单抗治疗晚期肝细胞癌，安罗替尼联合TACE对切除术后存在高危复发因素肝细胞癌的辅助治疗等研究者发起的临床研究，另外由樊嘉院士和焦顺昌教授牵头的安罗替尼联合PD-1对比索拉非尼一线治疗肝细胞癌的Ⅲ期临床研究也正在开展中，期待安罗替尼在上述研究中的出色表现。

责任编辑：肿瘤资讯-Jelly
排版编辑：Grace