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“GIST 新时空”专栏 | 邓艳红教授专访：Ripretinib获批，打破GIST后线治疗困局

2020年05月22日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

自2002年伊马替尼获FDA批准胃肠道间质瘤（GIST）一线治疗适应证，GIST进入靶向治疗新时代，也一改GIST因对放化疗不敏感而治疗困难的困境。但自伊马替尼耐药之后，后续治疗的疗效欠佳，三线治疗耐药后更是无药可选。寻找广谱抑制各种原发及继发突变、耐受性良好的药物成为临床的急切需求。近日，凭借在INVICTUS研究中中位总生存期（OS）长达15.1个月的优秀数据以及安全性，Ripretinib获FDA批准，成为GIST潜在的新的四线标准治疗，而正在全球进行的GIST二线治疗中比较Ripretinib和舒尼替尼的Ⅲ期研究，带来更多想象空间。【肿瘤资讯】特邀中山大学附属第六医院的邓艳红教授，就GIST的治疗现状、挑战和Ripretinib的获批意义进行专访。

邓艳红

主任医师、博士生导师

中山大学附属第六医院肿瘤内科主任
中国结直肠癌诊疗规范（国家卫计委）专家组成员
中国老年医学会肿瘤分会副会长
中国抗癌协会大肠癌专业委员会青年委员会副主委
中国医师协会结直肠肿瘤分会青年委员会副主委
广东省女医师协会消化肿瘤专业委员会主委
中国南方肿瘤临床研究协会 (CSWOG)青年委员会主委和结直肠癌专业委员会副主委
中国抗癌协会整合肿瘤分会常委
中国抗癌协会精准治疗专业委员会常委
中国临床肿瘤协会青年委员会常委

GIST一线治疗耐药后，后续治疗依然困难重重

邓艳红教授：胃肠道间质瘤（GIST）是第一个引领靶向治疗的瘤种。伊马替尼的开发始于1999年左右，2002年获FDA批准GIST适应证，自此开创了GIST的靶向治疗时代。在伊马替尼问世之前，GIST的治疗相当困难，基本上对所有的化疗都不敏感，复发率比较高。自伊马替尼进入临床，GIST疗效得到了极大的改善，也引领了整个靶向治疗的新纪元。但18年后的今天，晚期GIST的治疗仍然比较困难。主要是伊马替尼耐药之后，后续治疗的有效率很低，疗效维持的时间也比较短。我们经常面临的问题是，在患者状态还不错的情况下，我们已经无药可选。很多时候我们会再进行一些基因检测，把既往用过的一些药物重复来用，但实际上有效率都比较低，患者的获益比较少，而且也缺乏循证医学的证据。从这一点来讲，我觉得GIST治疗面临的挑战就是在伊马替尼耐药后，后续治疗包括二线、三线治疗的疗效都亟需提高，也亟需寻找新的四线治疗药物。

Ripretinib获FDA批准，后线治疗终于有药可医

邓艳红教授：在四线治疗缺乏标准药物的情况下，我很惊喜地看到Ripretinib能这么快地获得FDA批准，从而填补四线治疗的空白。从作用机制来讲，Ripretinib是一种非常新的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），有别于其他GIST靶向药。其他靶向药物的作用位点是ATP结合区，继发突变可导致活化环结构变化从而影响ATP结合区构象，或者突变直接引起ATP结合区构象变化，使TKI不能与ATP结合区进行结合，从而出现耐药。Ripretinib的作用机制独特，其结合位点有两个：一个是在激酶的活化环上，另外一个在激酶的开关口袋上，通过对两个部位的抑制，可以阻断活化环与开关口袋结合，维持激酶的稳定构象，从而克服耐药。从作用机制上来看，Ripretinib对激酶活化抑制的效能应该会更高一些。我们也很惊喜地看到Ripretinib在四线治疗取得了很好的疗效，也快速地得到了美国FDA的批准。Ripretinib在四线治疗当中，患者的总生存期（OS）达到了15.1个月，对于四线治疗来讲，这个疗效是非常卓越的。我们知道根据晚期肠癌的一些数据来看，三线治疗的中位OS也只有9个月，更别说四线。Ripretinib用于四线治疗依然表现出非常好的疗效，这应该是得益于其独特的作用机制。

二线疗效突破，一线治疗按基因分型，应是未来研究方向

邓艳红教授：GIST的未来研究突破，我认为主要有两点：第一：GIST的一线治疗效果非常好，但二线和三线的疗效，相对来讲都不尽如人意，所以未来GIST要提高疗效，最有可能突破的地方应该在二线的治疗，如果能在二线治疗找到像伊马替尼一线治疗那么好的药物，我相信GIST疗效能够得到更大的提高。目前大家普遍认为GIST是相对比较单一的一个瘤种，应该有机会获得更好的生存结果。第二：未来，我们可以把基因分型做的更细一点。我们知道对伊马替尼非常敏感的位点在Kit外显子11，对舒尼替尼比较敏感的位点是在外显子9，现在也有人认为对瑞戈非尼比较敏感的位点是在外显子13。因此，未来的研究方向应该是打破一线、二线、三线的明显界限，在一线治疗时就进行分子分型，根据不同的分子分型选择不同的治疗药物。当然我们整体的药物可及性还是比较低的，目前还没有太多的武器，未来还需要大量的基础研究去洞悉耐药的发生机制，耐药的位点，以及针对耐药位点进行药物的开发。

期待好药早日在中国上市，挽救中国后线治疗之困局

邓艳红教授：在三线治疗以后，我们没有标准治疗可选，很多时候的用药都是在临床实践中的摸索。在世界范围内，相关探索性研究的证据都非常低。在我自己的临床实践中，我一般会重新对患者进行基因检测，同时去回顾既往这个患者在一线、二线、三线治疗的疗效维持时间，结合新的活检的基因检测结果，来选择可能对其有效的方案进行再挑战。在这方面，韩国有一个教授做了非常好的研究，把伊马替尼再挑战来用仍然能够看到一定的疗效。这也是我们比较主流的策略，在患者之前用过的药物中寻找疗效维持时间最长的一个药物来重新启用，可能会在剂量上做一定调整，或者根据基因型做联合治疗。比如舒尼替尼和伊马替尼联合使用在临床实践中有不少尝试，我自己也在一些患者身上用过，但整体疗效都不佳。当然还有一些其他的VEGF的TKI，大家也在不断地尝试，总体来讲有效率都不高。最近VOYAGER研究显示，avapritinib比较瑞戈非尼三线治疗GIST的Ⅲ期研究也没有达到首要研究终点，在近期被FDA驳回上市申请，所以我个人对于Ripretinib的四线获批感到非常兴奋，也非常期待该药能在中国早日上市，为中国的患者带来更多的获益。

责任编辑：Linda
排版编辑：Frank