抗血管生成治疗是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）非常重要的治疗手段，为患者带来了非常好的临床获益。2018年国产新药安罗替尼的上市为抗血管生成治疗增添了新的活力。本期【大咖来啰】特别邀请到广西医科大学附属肿瘤医院于起涛教授，盘点晚期NSCLC抗血管生成治疗的最新研究进展，介绍安罗替尼最新研究成果，畅谈安罗替尼未来的研究方向。
广西医科大学附属肿瘤医院呼吸肿瘤内科主任
主任医师、硕士研究生导师
广西抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会常委
中国临床肿瘤协会（CSCO）神经肿瘤专业委员会常委
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会委员
中华医学会肿瘤学会肺癌专业委员会委员
广西抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员
广西抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会副主任委员
广西抗癌协会肺癌专业委员会副主任委员
《中国癌症防治杂志》编委
国内NSCLC抗血管生成治疗药物应用现状
于起涛教授：当前在NSCLC的治疗中，抗血管生成药物主要有三大类：①靶向VEGF/血管内皮生长因子受体(VEGFR)的大分子单克隆抗体；②小分子酪氨酸酶抑制剂（TKI）；③重组人血管内皮抑制素。
第一类的代表性药物是贝伐珠单抗和雷莫芦单抗（ramucirumab）。贝伐珠单抗是唯一一个被批准用于晚期非鳞NSCLC一线治疗的大分子单克隆抗体，目前国产贝伐珠单抗类似物也陆续上市。雷莫芦单抗未在国内上市，美国FDA批准其联合多西他赛用于晚期NSCLC的二线治疗。
第二类是多靶点小分子酪氨酸激酶抑制剂TKI，通过高度选择性竞争受体胞内段的ATP结合位点，抑制其磷酸化过程，阻断下游细胞信号转导通路的激活，从而抑制肿瘤血管生成，代表性药物包括索拉非尼、仑伐替尼、安罗替尼等。目前安罗替尼是国内唯一一个获批晚期NSCLC治疗适应证的多靶点小分子TKI。安罗替尼通过全面抑制血管生成相关的信号通路，包括VEGF/VEGFR、血小板源性生长因子/受体（PDGF/PDGFR）、成纤维细胞生长因子/受体（FGF/FGFR），同时对干细胞生长因子受体（c-Kit）也有抑制作用，达到抑制血管生成和肿瘤增殖的双重作用。
第三类是重组人血管内皮抑制素（恩度）。恩度通过抑制形成血管的内皮细胞迁移来抑制肿瘤新生血管的生成，从而达到抑制肿瘤增殖或转移目的。
晚期NSCLC抗血管生成治疗最新研究进展
于起涛教授：国外的E4599研究和国内的BEYOND研究奠定了贝伐珠单抗联合含铂双药化疗方案在晚期非鳞NSCLC一线治疗中的地位，相比含铂双药化疗能够明显延长患者的总生存期（OS），后续贝伐珠单抗也被应用于非鳞NSCLC患者的维持治疗。目前培美曲塞和贝伐珠单抗是最常应用于维持治疗的药物，那么二者联合应用是否能够进一步提升疗效呢？2019年公布的COMPASS研究结果显示，贝伐珠单抗联合培美曲塞用于维持治疗，虽然较贝伐珠单抗单药延长了3.7个月的生存时间，但并无统计学差异（中位OS：23.3 vs 19.6个月，HR=0.87，P=0.069）同时联合治疗组不良反应的发生率更高。
除了维持治疗外，抗血管生成治疗的进展更多的集中于联合治疗，如与化疗、靶向治疗、免疫治疗的联合。2019年世界肺癌大会（WCLC）上，安罗替尼联合化疗一线治疗EGFR/ALK/ROS1阴性晚期NSCLC的初步研究结果显示，在30例患者中，联合治疗的客观缓解率（ORR）为60%，疾病控制率（DCR）达到96.7%（图1），安罗替尼联合化疗具有良好的疗效及可控的安全性。
图1 安罗替尼联合化疗一线治疗EGFR/ALK/ROS1阴性晚期NSCLC疗效
在2019年，抗血管生成治疗联合靶向治疗，尤其是与表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）的联合进展颇丰。既往Ⅱ期JOO25567研究和Ⅲ期NEJ026研究均证实，贝伐珠单抗联合厄洛替尼用于EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗，相比厄洛替尼单药能够显著延长患者的无进展生存期（PFS）。在2019年ASCO，RELAY研究重磅公布，相比安慰剂联合厄洛替尼，雷莫芦单抗联合厄洛替尼能够显著延长患者的PFS（中位PFS：19.4 vs 12.4个月，HR=0.59,P＜0.0001）。同样是在2019年ASCO年会上，第三代EGFR TKI奥希替尼联合贝伐珠单抗一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC的Ⅱ期研究结果公布，在纳入的 49 例患者中，ORR为 80%，中位PFS为 18.4 个月。另外特别值得一提的是，贝伐珠单抗联合奥希替尼对于伴有脑转移的患者显示出比较好的疗效。
此外，在2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，广东省人民医院周清教授汇报了CTONG 1509研究结果，研究证实了抗血管生成治疗联合EGFR TKI的“A+T”治疗模式在中国EGFR突变阳性晚期NSCLC患者一线治疗中的疗效。研究结果显示贝伐珠单抗联合厄洛替尼同样能够显示延长患者的PFS，其中两组独立评审委员会（IRC）评估的中位PFS分别为联合组18.0个月、对照组11.3个月（HR=0.55，P＜0.001）。亚组分析显示，在EGFR 19外显子缺失突变亚组中，联合组和单药组的中位PFS（IRC评估）分别为17.9个月和12.5个月（HR=0.65），EGFR 21外显子L858R突变亚组中，两组的中位PFS（IRC评估）分别为19.5个月和9.7个月（HR=0.51）。21外显子L858R突变亚组人群的疗效得到显著的提升。
2019年WCLC上，评估安罗替尼联合厄洛替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC患者疗效和安全性的研究结果公布，在入组的27例患者中，安罗替尼联合厄洛替尼的ORR高达92.6%，DCR为100%（图2）。研究初步证实，安罗替尼联合厄洛替尼用于未经治疗的 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 具有良好的疗效及可控的安全性。多项研究证实，“A+T”治疗模式为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线治疗提供了新的选择。
图2 安罗替尼联合厄洛替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC疗效瀑布图
当前肺癌的治疗已经进入免疫治疗时代，抗血管生成治疗与免疫治疗的联合同样是非常重要的治疗策略。IMpower150研究结果显示，相比贝伐珠单抗联合卡铂紫杉醇（BCP方案），阿替利珠单抗联合贝伐珠单抗和卡铂紫杉醇（ABCP方案）用于既往未接受化疗的晚期非鳞NSCLC的一线治疗，能够显著延长患者的PFS和OS。近期召开的2020年美国癌症研究协会（AACR）在线年会公布了IMpower150研究最终分析结果，在EGFR/ALK野生型的意向性治疗（ITT-WT）人群中，ABCP组和BCP组的中位OS分别为19.5个月和14.7个月（HR=0.80，P=0.01）。同时亚组分析结果显示，ABCP方案在EGFR敏感突变人群（中位OS：29.4 vs 18.1个月，HR=0.60）和肝转移人群（中位OS：13.2 vs 9.1个月，HR=0.67，）中具有明显的优势。
在2019年WCLC上，安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC的初步结果公布，给我们带来了巨大的惊喜。在入组的22例患者中，16例达到部分缓解（PR），ORR达到72.7%，DCR高达100%（图3），并且在不同PD-L1表达水平和肿瘤突变负荷（TMB）状态亚组中均有获益，这是非常令人鼓舞的结果。
图3 安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC疗效瀑布图
在2019年，我们还看到了JVDF研究的更新数据，雷莫芦单抗联合帕博利珠单抗一线治疗晚期NSCLC患者，PD-L1≥50%患者临床获益更明显。此外仑伐替尼联合帕博利珠单抗用于晚期NSCLC同样显示出良好的疗效和安全性。
在晚期NSCLC的治疗中，抗血管生成治疗一直以来扮演着非常重要的角色，近年来的研究证实，抗血管靶向药物通过与其他治疗手段的联合应用，合理地选择人群，能够为患者带来更好的生存获益。
安罗替尼最新研究进展介绍及解读
于起涛教授：安罗替尼于2018年在国内获批上市后，我们在临床中应用的比较多，并逐渐对安罗替尼有了更深的认识。近1年以来，在国外权威期刊上陆续公布了安罗替尼最新的研究成果。2019年在《Translational Lung Cancer Research》杂志发表了“ALTER0303研究中患者既往所接受的治疗策略对安罗替尼疗效的影响”。研究数据显示，在ALTER0303 研究中，既往使用不同抗血管生成药物与未使用抗血管生成药物患者的PFS和OS无统计学差异（图4）；既往接受贝伐珠单抗或重组人血管内皮抑制素治疗，对安罗替尼的疗效没有影响。另外，既往接受胸部放疗（CRT）的患者能从安罗替尼治疗中取得更长的PFS获益，但OS无显著差异（图5）。此外，无论患者前线化疗方案如何，安罗替尼均显著延长 PFS，同时安罗替尼对EGFR突变阴性、既往接受长春瑞滨+铂类治疗的患者和EGFR突变阳性、既往接受培美曲赛/长春瑞滨+铂类治疗的患者能显著改善OS；在既往使用各种EGFR TKI治疗的患者中，安罗替尼均显著延长PFS，同时在EGFR突变阳性、接受吉非替尼治疗的患者中，安罗替尼组能显著延长OS,在使用EGFR TKI为一线治疗的患者中，安罗替尼组获得OS获益。
图4 既往使用不同抗血管生成药物与未使用抗血管生成药物患者的PFS和OS无统计学差异
图5 既往进行CRT的患者接受安罗替尼治疗PFS获益更多
2020年《Cancer Medicine》杂志发表了ALTER0303研究的亚组分析结果，结果显示，无论患者组织类型如何，均应将安罗替尼作为难治型NSCLC患者的后续治疗选择（图6）。
图6 安罗替尼对不同病理类型NSCLC患者的疗效分析（A、B：腺癌患者；C、D：鳞状细胞癌患者）
另外，2020年《The Oncologist》杂志也发表了ALTER0303研究的事后分析结果，评估了安罗替尼治疗基线伴脑转移NSCLC患者的疗效。数据显示，对于基线伴有脑转移的患者，安罗替尼能够显著延长患者的PFS（中位PFS：4.17 vs 1.30个月，HR=0.29，P＜0.001），同时具有延长OS的趋势（中位OS：8.57 vs 4.55个月，HR=0.72，P＜0.171），基线无脑转移的患者同样可以从安罗替尼治疗中获益（中位PFS：4.53 vs 1.37个月，HR=0.33，P＜0.005；中位OS：9.93 vs 6.80个月，HR=0.67，P=0.005；图7）。
图7 安罗替尼治疗基线伴脑转移NSCLC患者的疗效分析（A、B：基线伴脑转移患者；C、D：基线无脑转移患者）
与安慰剂组相比，安罗替尼组患者有着更长的至颅内病灶进展时间（TTBP；HR=0.18，P=0.02），在校正干扰因素的影响后，数据依旧显示安罗替尼治疗组的TTBP更长（HR=0.11，P=0.001）。另外，在进一步的亚组分析中也可看到安罗替尼治疗后可以获得更长的TTBP（图8）。因此对于伴有脑转移的患者，安罗替尼同样是不错的治疗选择。
图8 TTBP分析
除了疗效之外，药物不良反应也是临床医生和患者所关注的。2019年《Thoracic cancer》 杂志发表了ALTER0303 的不良事件管理经验，该研究旨在探讨安罗替尼治疗相关不良事件是否可以通过预防措施及早期干预进行管理。研究结果显示，安罗替尼组中分别有24例(8.16%)和31例(10.54%)患者需要减少剂量和停药，其中2.3%的患者因手足皮肤反应调整剂量，1.0%的患者因高血压调整剂量，同时因高血压和手足皮肤反应停药的患者比例均低于 1%。另外，研究还发现，出现高血压、手足皮肤反应和高甘油三酯血症的中位时间分别为5天、30天和20天。研究的最终结果表明，安罗替尼治疗相关不良事件可以通过预防措施及早期干预进行管理，预防和管理的关键策略包括患者教育、支持性护理和剂量调整。
近日，2020年ASCO线上年会入选摘要正式公布，安罗替尼在8大领域共计18项研究结果荣登2020年ASCO大会，覆盖非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝细胞癌等最新成果。其中在肺癌领域涵盖EGFR突变NSCLC的一线治疗（安罗替尼联合埃克替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC研究多中心、单臂临床研究）、EGFR野生型NSCLC的二线治疗（安罗替尼联合多西他赛对比多西他赛在EGFR野生型NSCLC一线含铂双药进展后的治疗疗效与安全性探索），还包括安罗替尼联合PD-L1单抗（TQB2450）的Ⅰb期研究等，大家敬请期待。
新冠肺炎疫情下，安罗替尼为患者带来令人惊喜的治疗效果
于起涛教授：安罗替尼目前在国内上市已经接近2年的时间，在NSCLC的治疗中得到广泛应用。安罗替尼作为口服抗血管生成药物，应用方便，效果明显，安全可耐受。既往对于接受过2种系统化疗后复发或进展的局部晚期或转移性NSCLC患者，治疗效果较差，可应用的手段较少，患者生存获益差，安罗替尼的应用，极大地弥补了非小细胞肺癌患者三线治疗的空白，在临床中感觉到患者的明显获益，很多患者能够长期用药，取得比较好的生存获益。
2020年是特殊的一年，新型冠状病毒肺炎疫情的出现，很多肺癌患者的治疗受到了影响，不能去医院接受常规的静脉化疗。在此特殊情况下，我们将安罗替尼用于部分患者的一线和二线治疗。在疫情好转后，患者逐渐过来复诊，我们惊喜地看到部分患者在一线、二线治疗中应用安罗替尼后取得很好的治疗效果，很多患者达到PR状态，这是令人非常满意的结果。从这些真实的案例中，安罗替尼确实是非常有应用前景的药物，也期待适应证能够继续拓展，
当前在晚期NSCLC的治疗上，部分患者应用靶向治疗、免疫治疗的疗效还不是非常令人满意，我个人觉得，安罗替尼联合靶向治疗、联合化疗、联合免疫治疗是非常有前景的。前面我也介绍了一些早期的临床研究数据，确实观察到很好的治疗效果，因此我们也非常期待安罗替尼联合靶向治疗、联合免疫治疗的研究结果，为患者带来更佳的治疗选择。
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