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【CTONG-TALK】第二期：周清教授携CTONG 1509研究开启EGFR突变阳性NSCLC治疗新模式

2020年05月15日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

CTONG（全称为中国胸部肿瘤研究协作组，Chinese Thoracic Oncology Group）自成立以来，已设计开展了一系列国内外均具影响深远的临床试验，数篇重磅学术文章相继在顶尖国际期刊发表，对中国乃至世界肺癌临床实践及后续研究起到了极大的指导和推动作用。其中，CTONG 1509研究在2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上以口头报告形式、首次公布了研究结果，真正开启了EGFR不同突变位点差异化治疗的新模式。该研究有哪些创新之处？在患者管理方面有哪些过人之处？研究背后经历和克服了哪些不为人知的困难？前瞻性分析贝伐珠单抗（A）+厄洛替尼（T）模式和TKI单药的耐药模式是否有差异？

2020年5月12日，【CTONG-TALK】第二期有幸请到CTONG 1509研究牵头人之一、CTONG秘书长、广东省人民医院周清教授，为我们分享CTONG 1509研究背后的故事，以及CTONG组织的那些事。当日直播间全程气氛爆燃，一席难求，线上观众超过两万，【肿瘤资讯】特此整理成文，以飨更多读者。

周清教授作为CTONG秘书长，见证了CTONG从2007年的成立、成长到发展壮大的全过程，怀着激动和骄傲的心情，在第二期借由CTONG 1509研究，继续为大家带来学术与人文的双重分享。

CTONG 1509启动落后，团结一致奋起直追

众所周知，EGFR是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）最重要的驱动基因。过去，化疗的疗效非常有限，靶向治疗的问世对疗效已有所改善。如今，EGFR TKI经过不断的升级迭代，单药治疗的PFS不断刷新，但我们仍然希望寻找更好的治疗模式。此前已有大量基础研究证实，EGFR和VEGFR有非常好的协同的作用，最早在2014年开展的日本Ⅱ期临床研究JO25567，首次让我们看到A+T新模式的优势，A+T组的中位PFS比厄洛替尼单药组延长了6.3个月（16个月 vs 9.7个月），并且几乎所有亚组都有非常明显的获益。所以，JO25567研究首次把A+T从基础研究、转化性研究带到临床研究阶段。

基于该Ⅱ期研究出色的结果，吴一龙教授和日本岩手医科大学的Makoto Maemondo教授，提出了一个相同的问题，即Ⅲ期临床试验能否验证Ⅱ期研究的结果。CTONG 1509研究，正如其编号，是2015年策划启动的第9个项目。可惜的是，CTONG 1509研究真正的启动时间在2016年4月，日本的NEJ026研究与之相比早了整整一年（2015年4月）。由于这两项Ⅲ期临床试验设计非常相似，均对比A+T和厄洛替尼单药，于是我们希望在入组的速度上能够赶超日本。

从落后到赶超，难度不言而喻。CTONG 1509研究从2016年启动到数据库锁库的时间，经历了3年左右；日本经历了1.5年左右。中国平均每个中心入组的患者数是22.2例，而日本则是3.3例，即中国每个中心的贡献量远超日本每个中心。CTONG 1509研究曾在一个月内最多入组56例患者，这一数字很难被超越，也是所有中心团结一致的努力结果。由于患者治疗的效果好、随访时间长、数据成熟度，主要还是因为落后启动一年，最终CTONG 1509研究抱憾未能后来居上。

数据发布平台：从ASCO到ESMO

在距离2019年美国临床肿瘤学会（ASCO）截稿前2个月时，CTONG 1509研究独立委员会（IRC）评价的PFS却迟迟未出。IRC和研究者评价的数据是否吻合，决定了研究质量的可靠度，因此非常重要。最终，在ASCO截稿当天提交了所有数据，并且IRC和研究者评价的数据高度一致。然而由于NEJ026研究已在2018年ASCO进行过口头报告，CTONG 1509研究最终非常可惜没有被ASCO选中oral。出于数据发布平台和形式的考虑，在征求吴一龙教授的意见后，决定从ASCO撤稿。最终，CTONG 1509研究被2019年ESMO选为oral，在巴塞罗那正式向世界公布中国的A+T结果。

CTONG 1509研究数据解读和临床意义

CTONG 1509研究是一个大型的Ⅲ期随机临床试验，主要研究终点是IRC评价的PFS。两组患者的基线特征非常平衡，样本量也比NEJ026研究更大，因此研究结论非常可靠。

IRC评价的PFS为18个月，在数值上比NEJ026研究的16个月延长了2个月。中日的两项Ⅲ期临床试验共同验证了，A+T优于单纯厄洛替尼。在CTONG 1509研究中，A+T组的中位治疗时间（550.5天）也明显长于单纯TKI组（377天）。尽管A+T治疗时间长，但其安全性、耐受性仍然较好。21L858R亚组使用A+T的中位PFS长达19.5个月，这是截至目前这类患者获得的史上最长PFS。另外，在基线合并脑转移的患者中，A+T同样获益明显（HR=0.50）。

以终为始，回归临床，启动真实世界研究

研究还首次对A+T的耐药模式进行了探索性分析，从NGS检测结果看耐药机制的复杂情况，A+T组比厄洛替尼单药更单纯。加用贝伐珠单抗，对肿瘤微环境产生了怎样的影响？对后续的二、三线治疗以及总生存时间（OS）有没有影响？期待未来看到更多的转化性研究和OS数据。

此外，国内多家中心还启动了A+T模式的真实世界研究。在这项大规模、前瞻性研究中，使用的TKI包括了所有的EGFR TKI。希望能够尽快完成这项研究，向大家展示扩大样本量，并且扩大TKI种类之后，A+T模式治疗的数据。

总结

本期【CTONG-TALK】主要分享了CTONG 1509研究背后的故事，研究结果是生存曲线和数字，同时也展示了CTONG的团队精神和速度。CTONG 1509研究是中国首个A+T用于EGFR突变阳性晚期NSCLC的里程碑式研究，并且该模式对21L858R和合并脑转移的患者疗效卓越。未来，CTONG还会进行很多探索，包括A+T耐药模式等。另外，国家药品监督管理局（NMPA）正在审核A+T的数据，如果适应证可以获批，CTONG也可谓开创了史无前例的新事件，那就是由研究者牵头发起的临床试验成为NMPA获批新适应证的依据。未来，【CTONG-TALK】精彩继续。

提问：CTONG 1509研究进行中遇到的最大的困难是什么？又是如何解决的？

周清教授：CTONG是由研究者发起临床试验的平台，与制药企业发起的、以药物注册上市为目的的临床试验相比，缺乏充分的经济和资源支持。但是研究者本着对学术的兴趣和态度，开展研究既是困难也是骄傲。此外，协调分中心、保持大家步调一致推动项目的持续进行，也需要充分沟通和协调，这离不开身兼数职的管理人员的努力。

提问：目前，靶向药物不断涌现，您如何看待EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的治疗选择？

周清教授：EGFR突变阳性晚期NSCLC的治疗选择越来越多，包括一到三代EGFR TKI、A+T和靶向联合化疗。目前最好的治疗手段尚无定论，如何细分EGFR突变患者很重要，包括突变亚组、是否合并其他基因突变、患者本身的状态等。

提问：既往印象中，日本人群的依从性相对较好，而CTONG 1509研究中药物暴露剂量和随访时间都超越了日本，请问在随访复查方面有什么心得呢？

周清教授：从提高患者随访的完整性、依从性上而言，应该自患者入组就充分沟通，让其做好长期随访的准备，及时解决患者的困难，提供最好的服务，从而产生信赖感，降低失访率。

责任编辑：肿瘤资讯-MJ
排版编辑：肿瘤资讯-吴昊