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外科视角下的Ⅲ期NSCLC诊疗和PACIFIC模式

2020年06月12日

编译：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）具有高度异质性，ⅢA、ⅢB、ⅢC期患者的诊疗策略存在差异，那么，Ⅲ期NSCLC的诊疗现状如何？PACIFIC研究作为近年来Ⅲ期NSCLC领域的里程碑式研究，又有哪些值得关注的热点？【肿瘤资讯】邀请浙江大学附属第一医院胡坚教授以及广州医科大学附属第一医院黄俊教授为大家进行解读。

胡坚

教授，主任医师，博士生导师

浙江大学医学院附属第一医院普胸外科主任，肺部疾病诊疗中心主任
浙江大学求是特聘专家
“十三五”国家重点研发计划首席科学家
浙江大学胸心外科学位点负责人
中国医师协会胸外科分会常委
中国医师协会医学机器人分会常委
中国医疗保健国际交流促进会胸外科分会常委
中国研究型医院学会胸外科学专业委员会副主任委员
中国医师协会医学机器人分会胸外科专家委员会副主任委员
中国医师协会胸外科分会微创专家委员会副主任委员
中国医药教育协会胸外科专业委员会副主任委员
中国医学基金会胸外科专业委员会副主任委员
海峡两岸医药卫生交流协会胸部肿瘤专业委员会副主任委员
中国医师协会胸外科医师分会手汗症专家组副主任委员
吴阶平医学基金会交感神经外科专业委员会副主任委员
吴阶平医学基金会模拟医学部胸外科专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专家委员会委员
国家药监局医疗器械技术评审中心评审专家
浙江省医师协会胸外科医师分会候任会长
浙江省抗癌协会食管癌专业委员会副主任委员

黄俊

医学博士，副主任医师

呼吸疾病国家重点实验室广州医科大学附属第一医院胸外科
中华医学科技奖一等奖一项
华夏医学科技奖一等奖一项
广州医科大学“南山学者”
世界中医药联合会免疫治疗协会常务理事

Ⅲ期NSCLC高度异质性决定其治疗的复杂性

胡坚教授：对于Ⅲ期NSCLC的诊疗，一直是学界的热点话题。Ⅲ期NSCLC患者中，部分是局部晚期，部分是真正晚期。随着肺癌从早期进展到中晚期，肿瘤的生物学活性、细胞类型、恶性程度均会发生相应变化，从而导致肿瘤异质性的发生，例如：在病理学层面，可能存在鳞癌中混杂有少量腺癌细胞；在基因层面，可能存在不同基因型肿瘤成分的混杂。即使均为同一种病理类型的肺癌，亦会存在不同的高/中/低分化程度以及不同的侵犯表现。为了避免分歧，对于同等恶性程度的Ⅲ期患者，我们需要界定如何选择手术、全身治疗还是非全身治疗。根据TNM分期系统中的ⅢA、ⅢB和ⅢC期，以及患者的淋巴结转移情况，手术治疗主要分为两个方向，其一，ⅢA期患者，其中没有淋巴结转移的ⅢAN0期患者疗效最佳，手术能达到R0切除，此时再采取化疗、靶向治疗、免疫治疗以及其他抗血管生成治疗手段等进行辅助治疗，可以取得很好生存。即使出现第一站淋巴结转移的ⅢAN1期患者，亦可以采取同样治疗手段，取得较好疗效。其二，ⅢAN2期患者，即第二站淋巴结转移的ⅢA期患者，在治疗时需慎重，可能需要采取包括现有的化疗联合免疫等新辅助治疗模式，使肿瘤降期后再进行手术，让患者获得最大的生存获益。

黄俊教授：Ⅲ期NSCLC的治疗在学术界存在争议，原因是Ⅲ期NSCLC有淋巴结转移，但无远处转移，所以并不能完全归类于早期和晚期，而是界于早期和晚期之间的局部晚期阶段。对于该期别患者的治疗，需要肿瘤内科、呼吸科、胸外科、病理科以及影像科等多学科进行讨论（MDT），评估患者的具体期别，从而决定患者是否采取手术治疗。是否能够手术，主要取决于以下几个方面，其一，患者本身的身体素质，例如患者的心肺功能能否承受手术打击；其二，患者肿瘤的进展程度，明确患者究竟能否从手术中获益，若患者术后短期内就迅速复发，则不适合进行手术；其三，手术的可行性，了解肿瘤与周围血管、气管等组织的位置毗邻关系，明确手术是否存在较大风险。

根据TNM分期，Ⅲ期患者分为ⅢA、ⅢB和ⅢC期，ⅢA是指具备单发的淋巴结转移，若转移的淋巴结较小，与周围的气管、血管等相关的脏器位置不那么紧密，通过MDT小组评估可以通过手术将肿瘤完全切除，则患者可以考虑采取手术治疗。ⅢB期患者已经发生了多站的淋巴结转移，甚至已经向锁骨以及对侧纵隔转移，提示肿瘤已经具备全身转移的趋势，患者难以直接通过手术完全清除肿瘤。因此，对于ⅢB和ⅢC期患者，应该通过相应的新辅助治疗手段，使具有全身性转移趋势的肿瘤细胞得到控制后，再寻找手术机会。此外，对于无淋巴结转移，但出现局部脏器侵犯的Ⅲ期患者，亦具备手术机会，针对侵犯了胸膜顶，可能还侵犯了血管的肺上纵隔瘤，在暂时不能手术的情况下，可以先进行放疗、化疗，使肿瘤缩小，对周围组织、器官侵犯程度减轻后，再进行手术，患者亦能获得较好生存。

PACIFIC研究：颠覆传统Ⅲ期不可切除NSCLC治疗模式

胡坚教授：PACIFIC研究是目前为止免疫治疗领域非常重要的成果之一，给我们带来了一个非常惊艳的数据。在Ⅲ期NSCLC异质性如此之高的肿瘤分期中，通过PACIFIC模式的标准治疗，可以给患者带来显著的生存获益。对于接受同步放化疗后未出现进展的、Ⅲ期不可切除NSCLC患者，在任何PD-L1状态下，使用度伐利尤单抗进行巩固治疗，与安慰剂组相比，两组的中位无进展生存（PFS）分别为17.2个月和5.6个月。同时，度伐利尤单抗组具有非常好的3年总生存（OS）率，可以达到57%。PACIFIC研究优秀的结果对于外科而言，既是压力，亦是动力。压力是由于对于ⅠB期患者，其术后的5年OS率也仅为68%，但是PACIFIC研究的数据亦是动力，使临床医生思考患者为何能取得这样的临床获益。从某种程度上，该研究已经具备了标志性的意义，提示在免疫治疗时代，包括化疗、放疗、免疫治疗、同步放化疗、维持治疗等多模式的融合、优化，患者能得到极好的获益。PACIFIC研究是一个前瞻性、具有实践性和可操作性的研究，给予了临床鼓舞与启示，让临床医生思考是否可以借鉴PACIFIC研究模式，进一步推动免疫治疗在ⅢA期可手术患者中的研究和应用。

黄俊教授：PACIFIC研究所获得的结果，可谓近数十年来Ⅲ期不可切除NSCLC治疗领域的重大突破。在该研究出现之前，对于这类患者，标准的治疗方案是同步放化疗。在数十年中，同步放化疗模式在Ⅲ期不可切除NSCLC患者中，并未取得长足的突破，5年OS率不到30%。但是，PACIFIC研究表明，同步放化疗后进行免疫巩固治疗，可以使患者的3年OS率提高至57%，而使用安慰剂的对照组仅为43.5%。同时，使用度伐利尤单抗的患者，PFS为17.2个月，相比没有使用度伐利尤单抗的患者，PFS延长了近1年，度伐利尤单抗的疗效相当惊艳。在基于铂类药物类型、距离放化疗时间开始免疫巩固治疗的亚组分析中，度伐利尤单抗亦显示出与3年OS率以及PFS一致的获益趋势。此外，度伐利尤单抗巩固治疗，相比对照组，还可以显著延长至发生死亡或远处转移的时间（TTDM），两组分别为28.3个月和16.2个月，并降低了近50%的疾病进展风险。从患者的生活质量与药物安全性进行分析，患者的生活质量未出现明显下降，对药物亦可耐受。总之，根据PACIFIC研究，度伐利尤单抗是Ⅲ期不可切除NSCLC同步放化疗后较好的巩固治疗方案。

遵循适应证，管控不良反应，争取患者获益最大化

胡坚教授：众所周知，包括药品在内的任何医疗产品，在临床使用时都需要相应的、严格的适应证。药物适应证的批准，需要前瞻性研究数据的支持，以帮助寻找到能够得到最大获益的患者。2019年12月，度伐利尤单抗获批，使得其在临床使用中具备了疗效和安全性的保障。但是，作为临床医生，也应该思考该药在相关领域是否也存在有待探索的适应证。如此，才能进一步展开临床研究，扩大受益人群。尽管，在临床上进行个体化治疗时，可以进行相关适应证的借鉴，但是借鉴和严格遵循存在界限，因此，需要做好药物不良反应的监测和管控。尽管，免疫治疗给肿瘤治疗带来了理论性的颠覆，从后线推至前线的过程中，免疫相关不良反应程度减轻，但并未消失，且该不良反应具备多变、隐蔽的特征，所以，需要依赖医患共同进行不良反应的观察，以便早发现、早干预。

黄俊教授：基于PACIFIC研究，度伐利尤单抗获批了Ⅲ期不可切除NSCLC的治疗适应证，可以更好的进行临床用药的指导。在PACIFIC研究出现之前，Ⅲ期不可切除NSCLC仅有同步放化疗一个方案，疗效难以令人满意。在PACIFIC研究出现之后，患者在进行同步放化疗后，又有了新的选择，可以带来更大的获益，延长了PFS和OS。

在PACIFIC研究之后，临床医生也要进行思考，对于Ⅲ期不可切除NSCLC，还有那些哪些手段可以扩大患者的获益？例如，能否在同步放化疗之前即采取免疫治疗？在同步放化疗基础之上，能否再与免疫治疗进行同步？使用免疫治疗进行巩固治疗之后，免疫治疗耐药应该如何解决？这些都是未来需要解决的问题。

PACIFIC研究是Ⅲ期不可切除NSCLC治疗领域里程碑式的突破，但在未来，对于Ⅲ期不可切除NSCLC的思考与探索不会停止，力争使得患者获得更精准的治疗，使得患者获得更多的生存获益。

以上内容仅供医疗卫生专业人士参考

参考文献

1. Gray JE, Villegas A, Daniel D, et al. Three-Year Overall Survival With Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC-Update From PACIFIC. J Thorac Oncol. 2020 Feb;15(2):288-293. doi: 10.1016/j.jtho.2019.10.002. Epub 2019 Oct 14.

2. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Nov 16;377(20):1919-1929. doi: 10.1056/NEJMoa1709937. Epub 2017 Sep 8.

责任编辑：肿瘤资讯-MJ
排版编辑：肿瘤资讯-Koo