Ⅲ期非小细胞肺癌（NSCLC）具有高度异质性，其治疗手段亦是“丰富多彩”，放疗、化疗、手术、免疫治疗等生旦净丑纷纷登场，唱念做打颇为热闹。而自2017年，来自“太平洋的一场海啸”——PACIFIC研究掀起了Ⅲ期NSCLC治疗的惊涛骇浪，成就了放疗与免疫联合治疗的新高度，为广大肺癌患者带来了更多希望。【肿瘤资讯】特别邀请来自复旦大学附属肿瘤医院的朱正飞教授、厦门大学附属第一医院林勤教授、广东药科大学附属第一医院王希成教授、上海市肺科医院徐清华教授，就放疗与免疫治疗在Ⅲ期NSCLC中的应用进行探讨
复旦大学附属肿瘤医院 放疗科主任医师
复旦大学胸部肿瘤研究所 副所长
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会 常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会 委员
中国医药教育学会肿瘤放疗专委会 副主任委员
中华医学会放射肿瘤分会肺癌学组委员;免疫学组委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会放疗学组委员；青年委员
上海市医学会放射治疗专业委员会 青委
国际肺癌研究协会（IASLC）会员
入选上海市浦江人才计划
2012.3至2014.3在美国MD Anderson肿瘤中心以访问学者身份进修学习两年
擅长胸部肿瘤，包括肺癌、食管癌及胸腺肿瘤的综合治疗
党委副书记、肿瘤医院执行院长
享受国务院政府特殊津贴人员
中华医学会放射肿瘤治疗学分会委员
中国医师学会放射肿瘤治疗医师分会常务委员
中国抗癌协会放射肿瘤治疗学分会委员
世界华人肿瘤医师协会放射肿瘤分会副主任委员
福建省医学会放射肿瘤治疗学分会副主任委员
福建省抗癌协会鼻咽癌专业委员会副主任委员
厦门市肿瘤放疗分会主任委员、厦门市肿瘤放疗质控中心主任
2010年M.D.Anderson 癌症中心访问学者
2011年DUKE University医院管理培训和交流访问学者
广东药科大学附属第一医院肿瘤科主任
广东省医学会肿瘤学分青年委员会副主任委员
广东省中西医结合学会放疗专委会副主任委员
广东省基层医药学会放疗专委会副主任委员
广东省医学会肿瘤放疗分会常务委员
广东省抗癌协会肿瘤放疗分会常务委员
广东省医师协会肿瘤放疗分会常务委员
广东省医学会肿瘤学分会常务委员
广州抗癌协会副秘书长、常务理事
主持省科技厅、教育厅等课题8项，发表SCI论文13篇
同济大学附属上海市肺科医院放疗科副主任医师
在J Thorac Oncol，Int J Cancer，Clin Transl Oncol等杂志发表文章20余篇，其中第一作者发表论文10篇，SCI论文6篇，单篇最高影响因子达12.4分
多次获邀在ASTRO、WCLC、CSCO，CSTRO等大会发言，研究成果并入选best of ASTRO和Highlight of ASTRO
主持上海市卫计委面上项目1项
获得授权国家发明专利6项，参编论著5本。
举重若轻，放疗在Ⅲ期NSCLC中的地位
林勤教授：Ⅲ期NSCLC具有高度异质性，大体分为可手术、潜在可手术及不可手术三类，放疗在其中的治疗地位不尽相同，而放疗剂量与方式亦存在一些争议。以ⅢA期可手术肺癌患者为例，是否进行术后放疗仍存在较大争议。目前术后放疗剂量在45Gy~50Gy范围内，成为Ⅲ期可手术肺癌较为普遍接受的剂量。
对于潜在可手术患者，即通过术前化疗、新辅助放化疗或免疫联合新辅助治疗等手段变成可手术的这类患者。术前放疗与术前放化疗孰优孰劣尚无定论，有很多值得研究的地方，但不可否认，术前放化疗在一部分潜在可手术的NSCLC患者中具有肯定意义。
对于不可手术的Ⅲ期NSCLC，同步放化疗的基础地位目前尚未被撼动过。既往曾有研究探索在同步放化疗之前加上新辅助化疗或是同步放化疗之后给与辅助化疗，但未能有任何帮助。而PACIFIC研究中，免疫治疗的联合给此类患者带来了总生存时间（OS）的明显获益，并改写了Ⅲ期不可手术NSCLC的治疗指南，也为临床带来了更多的思考与探索。诸如，免疫治疗加立体定向放疗（SBRT），应是1+1>2的最佳组合，但在Ⅲ期NSCLC中，由于照射野较大，无法进行SBRT，那么是否可以考虑局部高代谢区域范围较小时，进行SBRT+免疫治疗，以改善此类患者的OS呢？又如，质子放疗与免疫治疗联合能否带来更好的改变呢？期待有更多的临床数据支持，让我们拭目以待。
惊涛骇浪，PACIFIC研究带来治疗新高度
王希成教授：用重大研究进展来描述PACIFIC研究毫无夸大之词。部分Ⅲ期NSCLC患者因为存在淋巴结广泛转移，或是因严重的局部侵犯而失去了手术机会，同步放化疗是此类患者的标准治疗。传统的同步放化疗可治愈约20%的患者，但仍有约80%的患者还需进一步治疗。在PACIFIC研究之前，曾有诸多探索，但并未取得明显进展。而PACIFIC研究结果告诉我们，对同步放化疗后未出现疾病进展的患者加入度伐利尤单抗免疫维持治疗，可以明显改善其无进展生存（PFS）和OS：度伐利尤单抗维持治疗组中位PFS为17.2个月，而对照组仅为5.6个月，延长了近1年的时间；OS也得以显著延长，对照组中位OS为29.1个月，而度伐利尤单抗组还未达到。并且，度伐利尤单抗组3年OS率达到了前所未有的57%，是目前Ⅲ期NSCLC患者3年OS率最高的一个研究报道。
此外，PACIFIC研究还告诉我们，在同步放化疗以后，度伐利尤单抗维持治疗可显著延长发生死亡或远处转移的时间（TTDM），中位TTDM度伐利尤单抗组与对照组分别为28.3个月 vs 16.2个月，度伐利尤单抗组亦是延长了整整1年的时间。而安全性分析显示，度伐利尤单抗维持治疗未观察到预期以外的毒性，免疫相关毒性发生率较低，3或4级发生率为3.4% vs 2.6%。疗效明显提升，毒性并未增加，免疫药物的加入让此类患者获益显著，PACIFIC研究也当之无愧为重大的研究进展。
洞察秋毫，放射性肺炎与免疫相关性肺炎之辨
徐清华教授：放疗可引起放射性肺炎，而免疫治疗会引起免疫相关性肺炎，概而言之，两者的相同点在于均是间质性肺炎，具有相似的症状和体征，治疗方式也相似。不同之处在于，放射性肺炎主要因为放射线损伤正常组织引起，而免疫相关性肺炎主要是由激活的T淋巴细胞攻击正常组织引起。临床表现上，放射性肺炎主要强调在放射野内出现的斑片影、条索影等，而免疫相关性肺炎主要强调两肺散在的毛玻璃影、斑片影等。
就发病机制上而言，目前放射性肺炎的发病机制尚不明确，主要有4种学说进行相关阐述，包括细胞因子学说、Ⅱ型肺泡损伤学说、血管内皮损伤及自由基产生增多等学说。上述学说均认为，放射性肺炎的产生与炎症因子密切相关。放射性肺炎的发生率为10%~20%，通常发生在照射后1~6个月，其中放疗后2~3个月为发病高峰期。诊断为放射性肺炎必须具备4个因素，即接受过肺部照射；影像学特性改变；临床症状无特异性；除外合并肺部感染、心血管疾病及肿瘤进展等相关因素。而免疫相关性肺炎的发病机制，主要为免疫检查点抑制剂激活人体免疫系统，导致T淋巴细胞攻击正常的组织器官，在肺组织中表现为免疫相关的肺炎。其主要症状表现为呼吸困难、肺活量下降、发热、胸痛等。根据疾病的发展程度，可分为爆发性、急性、亚急性等类型。整体而言，免疫相关性肺炎的发生率比较低。
在治疗上，1级放射性肺炎仅需支持对症处理；2级及以上，根据患者具体情况进行激素治疗、抗生素治疗、吸氧及支持对症处理。根据放射性肺炎分级情况的不同、患者情况及医生的个人经验，在激素治疗方面会有所不同。而对于免疫相关性肺炎的治疗，非常重要的一点是必须停用免疫检查抑制剂的使用。在1级时，停药观察即可；2级及以上，可选择激素治疗、吸氧及其他对症处理。放射性肺炎与免疫相关性肺炎在治疗上有很大程度的相似。
在PACIFIC研究中，度伐利尤单抗维持治疗未观察到预期以外的毒性，免疫相关毒性发生率较低。度伐利尤单抗组和安慰剂组的任何级别免疫相关不良反应分别为24.2%和8.1%，3或4级发生率分别为3.4%和2.6%。度伐利尤单抗组肺炎或放射性肺炎的发生率没有显著增加。度伐利尤单抗组和安慰剂组的任何级别肺炎或放射性肺炎发生率分别为33.9%和24.8%，3或4级发生率分别为3.6%和3%。
有的放矢，PACIFIC研究带来的未来探索与畅想
朱正飞教授：PACIFIC研究的成功引发了人们对免疫治疗联合放疗的思考，主要表现在三个方面。
首先，需要明确，放射治疗是局部治疗，而免疫治疗为全身治疗。就如既往放疗与化疗的联合治疗一样，局部治疗和全身治疗的结合模式本身就是一个天然组合：对于局部晚期NSCLC，局部治疗可杀灭局部的肿瘤，而全身治疗可系统性杀伤周围的亚临床病灶。
第二，放射治疗本身可能是免疫治疗的一个激化剂或催动剂。就目前所能看到的机制而言，放疗导致肿瘤细胞死亡，致使肿瘤新生抗原释放，可能激活外周效应性T细胞的产生。但肿瘤非常狡猾，在效应性T细胞杀灭肿瘤的过程中，肿瘤细胞自身会通过免疫修饰产生免疫逃逸，因此在平时所看到的放射治疗导致的远端效应中，疗效其实不是很大。而免疫治疗在抑制肿瘤进行免疫修饰、免疫逃逸上，具有与放疗的联合作用，因而在PACIFIC研究中，可以看到度伐利尤单抗组在局部控制率和远处转移控制率上有所增加。
第三，在聚焦放疗对于免疫治疗的促进作用时，很少有人关心免疫治疗之于放疗的作用。既往的一些动物试验提示，免疫治疗可能提高T细胞本身的浸润丰度，从而对放射治疗疗效产生很大影响。
总体而言，放疗对免疫治疗有促进作用，而免疫治疗亦可促进放疗疗效。对于未来局部晚期NSCLC的放疗或放化疗联合免疫治疗的临床研究设计，需要多维度考虑，特别是在分子作用的预测指标上，还需要进行遴选。在精准医学时代，相信随着临床研究及临床实践的经验积累，我们将更快地步入免疫联合放疗的精准时代。
实践出真知，真实世界中的度伐利尤单抗治疗模式探索
林勤教授：对于度伐利尤单抗在真实世界中治疗模式的探索，可以回归至放疗剂量与放疗介入时机的讨论。放疗联合免疫是一个非常有前途的治疗结合模式，是一个1+1>2的组合。正如朱正飞教授所言，在精准治疗时代，如果不能精准地选择患者，在医学上讲是不道德的，因而如果能在治疗前精准地筛选出患者，例如通过免疫治疗能够获益的患者，那么放疗的照射剂量、照射方式也会有所改变，非常期待这方面的研究与探索。
王希成教授：药品上市后在真实世界中的探索，第一个是在临床中多使用，以便进一步观察其疗效及毒副作用，尤其是罕见毒副作用的发现。而在药物后线使用研究中，具有循证医学证据的、有价值的研究设计将更加值得期待。
徐清华教授：在Ⅲ期NSCLC中，有相当一部分患者肿瘤负荷大，他们是否可以尝试进行诱导治疗？既往的一些研究显示，免疫联合化疗的诱导治疗实际上也是可行的。对于无法接受化疗的患者，是否也可以开展免疫联合放疗的相关研究，毕竟作为全身治疗的免疫治疗联合局部治疗可能会得到一些意想不到的结果。
朱正飞教授：真实世界的研究主要有两方面，即前瞻性研究和回顾性研究。由于真实世界中存在各种各样的混杂因素，容易导致研究结果出现偏移，因而在相应情况下推广一些前瞻性的观察性研究很有价值，认可度会更高。
以上内容仅供医疗卫生专业人士参考
1. Gray JE, Villegas A, Daniel D, et al. Three-Year Overall Survival With Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC-Update From PACIFIC. J Thorac Oncol. 2020 Feb;15(2):288-293. doi: 10.1016/j.jtho.2019.10.002. Epub 2019 Oct 14.
2. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Overall Survival With Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC. N Engl J Med. 2018 Dec 13;379(24):2342-2350. doi: 10.1056/NEJMoa1809697. Epub 2018 Sep 25.
3. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al. Durvalumab After Chemoradiotherapy in Stage III Non-Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med. 2017 Nov 16;377(20):1919-1929. doi: 10.1056/NEJMoa1709937. Epub 2017 Sep 8.
4. Vansteenkiste, J, et al. PACIFIC: Efficacy of durvalumab in patients with Stage III unresectable NSCLC who experience pneumonitis. 2019 ESMO. Abstract #1459PD.
5. Prashanth Giridhar, Supriya Mallick, Goura Kishore Rath, et al. Radiation Induced Lung Injury: Prediction, Assessment and Management. Asian Pac J Cancer Prev. 2015;16(7):2613-7. doi: 10.7314/apjcp.2015.16.7.2613.
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