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肺越地平线 | 洪少东教授：EGFR突变阳性NSCLC并不“纯”，联合治疗或为合并突变患者最佳治疗策略

2020年04月17日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

既往研究认为，EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）是由单个致癌基因驱动的肿瘤，因此，关闭驱动基因活化的关卡，便可精准杀灭肿瘤细胞。但是使用EGFR TKI单药治疗这类患者，仍有部分患者疗效较差。中山大学附属肿瘤医院张力教授团队开展的一项队列研究，于2018年在线发表在全球顶级肿瘤学杂志JAMA Oncology上，发现共存突变（Concomitant mutation）会对EGFR TKI的疗效产生不良影响。并且，21L858R突变患者合并共存突变的比例更高，可能是这部分患者疗效差于19del突变的潜在机制^[1]。今天，【肿瘤资讯】特邀该研究成果的第一作者、中山大学附属肿瘤医院洪少东教授，进行深入解读，并就如何提高21L858R突变患者的疗效展开讨论。

洪少东

医学博士，副主任医师，硕士生导师

广东省抗癌协会化疗专业青年委员会委员

广东省健康管理学会胸部肿瘤及肺结节专委会委员北京医学奖励基金会肺癌医学青年专委会委员

广州市抗癌协会分子靶向治疗、肿瘤复发与转移专委会委员

入选中山大学肿瘤防治中心优秀青年人才项目和国家优青提升计划

CSCO “全国35位最具潜力青年肿瘤医生”及“科研达人”

获得中国抗癌协会科技奖一等奖、ASCO抗癌基金奖、IASLC国际导师项目奖

发表SCI论文70余篇，他引1525次，H指数20。以第一/通讯作者身份在Lancet、Lancet Oncology、JAMA Oncology、JTO、Nature Communications、CCR、JITC等杂志上发表论文20余篇。

通讯作者文章被第一作者论文被NCCN指南收录为1A类证据、“F1000 Prime”强烈推荐以及UpToDate临床顾问引用

主持国家自然科学基金（2项）、中山大学青年教师培育项目等科研项目

担任Lung Cancer、Annals of Surgical Oncology等10余个杂志审稿人

EGFR突变阳性NSCLC并不“纯”

洪少东教授：EGFR突变阳性NSCLC患者是中国肺癌患者中最大的一个群体，2009年IPASS研究开启EGFR突变阳性NSCLC的精准治疗，在相当长的一段时间里，我们认为EGFR突变是肺癌的驱动基因，即EGFR突变阳性NSCLC高度依赖于EGFR驱动基因，但同时我们发现，不同患者对EGFR TKI的获益是参差不齐的，这种表现，提示我们或许有其他突变的存在将影响患者的整体生存。

为了探索该现象的发生机制，在2015年，我们使用了当时并不十分普及的二代测序技术，对58例NSCLC患者检测基线的血液标本。研究于2018年发表在JAMA Oncology杂志上^[1]，研究发现，22%的患者存在EGFR多重突变，也就是1/5的患者通过深度测序可以发现EGFR基因存在两个以上的位点突变。其中，14%的患者合并T790M突变。该研究最主要的发现是，55%的患者存在EGFR基因以外的突变。进一步研究发现，EGFR TKI单药治疗预后不好的患者，正是合并突变最多的这组患者，患者特征包括EGFR 21L858R突变和吸烟。这两类患者虽然有EGFR敏感突变，但是相比于其他突变类型和非吸烟患者，无进展生存（PFS）和疗效都有所下降。

总体来讲，该研究提出了EGFR合并突变的概念，并且EGFR突变阳性NSCLC患者中有接近一半的患者存在合并突变。合并突变从一定程度上解释了部分EGFR突变的患者接受TKI疗效较差的原因。同时，也提示我们需要进一步精细患者的基因检测范围，优化EGFR突变患者的治疗策略。

合并突变发生率和预后影响的研究现状

洪少东教授：自我们文章发表以来，大家已经陆续关注合并突变的问题。从发生机制来说，合并突变类似于EGFR靶向治疗耐药突变的旁路激活和下游通路激活。这两种耐药机制都可以导致EGFR TKI的继发耐药。现在，我们在未经治疗的患者中发现了合并突变，并且同样可以导致原发耐药。对于合并突变，主要分为以下几种情况：第一，EGFR通路本身的多重突变；第二，EGFR合并旁路激活，比如c-MET扩增、HER2突变、PI3K突变等；第三，EGFR下游信号通路的活化，比如MAPK、PTEN、PI3K/AKT通路等，这些下游通路的激活突变，也有可能作为合并突变，影响EGFR靶向治疗的疗效。目前，仍然缺乏足够的数据告诉我们到底合并哪一种突变，会对EGFR突变阳性NSCLC的生物学行为以及靶向治疗的疗效产生影响。但是勿庸质疑，EGFR突变越纯，疗效越好；合并突变越杂、越多，或者肿瘤突变负荷（TMB）越高，则疗效越差。

不同EGFR位点的合并突变率有没有差异？如上文所述，21L858R突变的合并突变的频率明显高过19del突变，这也揭示了为什么21L858R突变使用EGFR TKI单药治疗的疗效比较差。另外，广州医科大学附属第一医院何建行教授团队也进行了一项研究，荟萃分析了几项EGFR分子流行病学的研究，发现21L858R合并原发T790M突变的比例更高^[2]。

合并不同突变的预后有没有差异？陆续有一些回顾性研究报道，比如武汉大学人民医院宋启斌等教授2018年在BioMed Research International杂志上发表的研究^[3]。研究结果表明，EGFR多通路突变患者的预后相对较差，如果患者合并原发T790M突变，其疗效较差；如果患者合并的都是敏感突变，也会比单一的敏感突变患者疗效较差。另一项于2018年发表在Journal of Thoracic Oncology杂志上的研究结果发现^[4]，一线使用第一/二代EGFR TKI或者二线使用第三代EGFR TKI，患者在治疗前的基线共存突变情况都会影响药物疗效，合并最多的就是TP53突变，合并突变率高达50%~60%。所以，如果患者合并TP53 8号外显子突变或T790M突变，或者合并EGFR的一些耐药突变，比如20号外显子插入突变，即使是敏感突变，合并耐药突变后疗效也会较差。因此，合并不同突变的患者较无合并突变患者的预后，肯定是有所差异的。

在此基础上，未来的研究方向可以基于合并突变的多寡或丰都而进行更精细的选择，以及通过合理的联合治疗来提高患者的疗效。

联合治疗或为合并突变患者最佳治疗策略，A+T模式同时阻断EGFR/VEGFR通路，显著改善21L858R突变NSCLC患者预后

洪少东教授：上述对合并突变的研究结果，为临床实践带来了诸多启示。

第一，对认知的影响：精准检测引导精准治疗。EGFR突变本身已经不“单纯”了，作为临床医生、科学家，我们的治疗理念也需要随之变革，不能认为EGFR突变阳性NSCLC的治疗仍旧“单纯”，仅用EGFR TKI单药就足够了。诊断方面，不能只测EGFR单一的基因或者现在指南推荐的几个驱动基因，对于罕见的其他驱动基因和乘客基因（Passenger gene）也要进行常规的检测。目前，美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐做大规模的二代测序，有利于免疫治疗的疗效预测，并且有利于更全面的了解潜在的合并突变。

第二，对治疗的影响：双管齐下应对合并突变。总体来讲，合并突变确实会影响EGFR TKI单药的疗效，目前，主要通过联合治疗来逆转不良的预后。联合治疗方面，可以有以下两个思路。其一，精准联合，即知道合并了哪一种可被药物抑制的通路。比如EGFR突变合并c-MET扩增，此时就需要通过多重的精准抑制，使用EGFR TKI和c-MET抑制剂，同时抑制两个驱动基因通路。其二，合并了其他目前没有靶向药物可用的突变，可以选择联合治疗，比如EGFR L858R突变患者，69%的情况下伴随合并突变，那么此时联合治疗或是最佳的应对策略。

除了可能合并基因突变领域的探索，现在的研究也发现，EGFR还可能合并其他信号通路的异常改变。常见如VEGF通路，该通路本身不但可以独立于EGFR存在，它还可以由EGFR的下游通路转录上调VEGF的表达，反过来旁分泌VEGF，促进肿瘤细胞新生血管的生成。所以，同时阻断EGFR/VEGFR通路，是目前正在开展的、除了共存突变以外的重要研究工作和临床工作。贝伐珠单抗（A）+厄洛替尼（T）模式，是目前合理抑制新生血管信号通路共存活化的一个治疗模式。在广东省人民医院吴一龙教授牵头的CTONG 1509研究中，有一个非常有趣的现象。既往，21L858R突变患者使用EGFR TKI单药治疗的疗效差于19del突变患者，甚至与使用化疗相比没有区别。但在CTONG 1509研究中，21L858R突变患者使用A+T的PFS较历史数据明显延长，达到前所未有的19.5个月，有效率也得到明显提升，可能与21L858R突变合并新生血管信号通路异常的比例更高有关。该研究结果给了我们一个非常重要的信号，对于21L858R突变患者，应该尽早进入联合治疗模式，A+T在机制上非常合理，也是目前证据级别最高的一个治疗模式。

总体而言，合并共存突变带来的临床启示是精准检测、精准诊断，对于这类患者可以采用联合治疗。对于合并共存突变率较高的21L858R突变NSCLC患者，A+T或EGFR TKI+化疗是目前克服患者不良预后的优选，就PFS和毒性方面而言，A+T或为更优。

责任编辑：肿瘤资讯-MJ
排版编辑：肿瘤资讯-吴昊

参考文献

1. Shaodong Hong, et al. Concomitant Genetic Alterations With Response to Treatment and Epidermal Growth Factor Receptor Tyrosine Kinase Inhibitors in Patients With EGFR-Mutant Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. JAMA Oncol. 2018 Mar 29. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.0049

2. Hengrui Liang. MA 12.11: The Alteration of T790M Prevalence Between 19 Deletions and L858R in NSCLC After EGFR-TKIs Therapy, a Meta-Analysis. 2017WCLC.

3. Peng M, Weng YM, Liu HL, et al. Clinical Characteristics and Survival Outcomes for Non-Small-Cell Lung Cancer Patients with Epidermal Growth Factor Receptor Double Mutations. Biomed Res Int. 2018 Jan 16;2018:7181368. doi: 10.1155/2018/7181368.

4. Kim Y, Lee B, Shim JH, et al. Concurrent Genetic Alterations Predict the Progression to Target Therapy in EGFR-Mutated Advanced NSCLC. J Thorac Oncol. 2019 Feb;14(2):193-202. doi: 10.1016/j.jtho.2018.10.150

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