当地时间2020年2月14日，国际著名的肿瘤学领域期刊《临床肿瘤研究》（Clinical Cancer Research）在线全文发表了由首都医科大学附属北京胸科医院张树才教授牵头进行的Ⅱ期INCREASE研究，在EGFR 21L858R突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中探索了常规剂量和加倍剂量埃克替尼治疗的疗效和安全性，以期通过加大剂量，提高疗效。【肿瘤资讯】特别邀请该研究的参与者、首都医科大学附属北京胸科医院张树才教授和李曦教授、河北医科大学第四医院姜达教授，以及内蒙古医科大附属医院苏乌云教授针对该研究进行点评，高度评价了中国创新药物埃克替尼对于进一步优化EGFR突变阳性晚期NSCLC患者临床诊疗的价值和意义。
首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤科主任
北京抗癌协会 副理事长
北京抗癌协会肺癌专业委员会 主任委员
中国老年肿瘤专业委员会肺癌分委会 副主任委员
中国研究型医院学会肿瘤学专业委员会 副主任委员
北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心专家委员会 副主任委员
首都医科大学肿瘤学系肺癌学组 组长
中华医学会肿瘤学分会委员会 委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会 委员
中国医促会胸部肿瘤分会 常务委员
中国医促会肺癌预防与控制分会 常务委员
中国控制吸烟协会控制吸烟与肺癌防治专业委员会 常务委员
世界疼痛医师协会中国分会癌痛专业委员会副主任委员
首都医科大学肺癌诊疗中心副主任
首都医科大学附属北京胸科医院肿瘤内科
IASLC会员 CSCO会员
首都医科大学肿瘤学系肺癌学组青委会 副主任委员
中国老年学学会肿瘤专业委员会肺癌分委会委员
北京抗癌协会肺癌专业委员会委员兼秘书
北京医学会肿瘤学分会青委会委员
首都医科大学肿瘤学系肺癌学组委员
北京医学奖励基金会肺癌青委会委员
北京肿瘤防治研究会/绿荫沙龙肿瘤研究协作组委员
河北省肿瘤内科诊疗中心主任
河北医科大学第四医院肿瘤内科主任
河北省医疗质量管理与控制中心肿瘤内科专业主任
中国医药教育协会腹部肿瘤专业委员会副主任委员
中国老年医学学会舒缓医学分会常务委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会常务委员
吴阶平医学基金会肿瘤多学科诊疗专业委员会常任委员
中国抗癌协会肿瘤转移专业委员会委员
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤内科分会常务员
河北省抗癌协会常务理事
河北省肿瘤防治联合会常务理事
河北省临床肿瘤学会理事
河北省抗癌协会肿瘤精准治疗专业主任委员
河北省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员
河北省临床肿瘤学会血管靶向治疗专家委员会主任委员
河北省肿瘤防治联合会肿瘤支持治疗专业委员会主任委员
河北省抗癌协会肿瘤血管靶向治疗协作组组长
内蒙古医科大学附属医院肿瘤内科主任
肿瘤学教研室主任
内蒙古医师协会肿瘤内科分会会长
内蒙古抗癌协会化疗专委会主任委员
中国医师协会肿瘤医师分会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床化疗专委会委员
中国女医师协会乳腺疾病研究中心常务委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委常务委员
研究设计
INCREASE研究是一项随机、开放标签的Ⅱ期研究，在中国17个研究中心开展。研究入组了年龄18~75岁、组织学确诊的局部晚期或转移性（ⅢB/Ⅳ期）初治NSCLC、至少有一个可测量病灶（符合RECIST v1.1标准）、ECOG PS评分0~2分、有足够的器官和血液学功能。研究采用突变扩增系统（ARMS）法进行肿瘤组织EGFR突变检测，纳入患者为EGFR 19del或21L858R突变。允许无症状脑转移或采用局部切除和/或放疗后稳定，无需接受皮质类固醇维持治疗的脑转移患者入组。
对于EGFR 21L858R突变患者，分层因素包括临床分期、ECOG PS评分、吸烟状态和脑转移，随机分配接受常规剂量（125mg，tid，L858R-RD）或加倍剂量（250mg，tid，L858R-HD）埃克替尼；EGFR 19del突变患者作为对照组，采用常规剂量（125mg，tid，19Del-RD）埃克替尼。患者接受治疗直至影像学评估进展，不可耐受的毒性或要求撤出。主要研究终点为独立评估委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）；次要终点包括客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、总生存期（OS）、安全性和耐受性。
研究结果
2015年5月22日至2017年11月15日，研究共入组269例患者，其中186例为EGFR 21L858R突变患者，随机分配接受加倍剂量（L858R-HD，n=95）和常规剂量（L858R-RD，n=91）埃克替尼。其余83例患者为EGFR 19del突变患者，接受常规剂量埃克替尼（19Del-RD，n=83）。5例患者从未接受任何剂量埃克替尼，11例患者无法评价疗效或安全性，因此共253例患者纳入意向治疗人群（mITT人群）。在mITT人群中，各组患者的基线特征均衡。
1.疗效
至数据截止时，所有组别患者中共观察到194个PFS事件，L858R-RD组、L858R-HD组和19Del-RD组分别为65例、65例和64例。在mITT人群中，L858R-HD组对比L858R-RD组，IRC评估的中位PFS显著更长，分别为12.9个月vs 9.2个月（HR0.75，95%CI：0.53-1.05；P<0.05），见图1；并且与19Del-RD组的中位PFS相当（12.9个月vs 12.5个月）。IRC评估的19Del-RD组中位PFS较L858R-RD组延长了3.3个月，但无显著统计学差异（12.5个月vs 9.2个月，HR0.80，95%CI：0.57-1.13；P=0.11），见图2。研究者评估的中位PFS和IRC评估的结果相似。
图1.IRC评估的中位PFS，L858R-HD组较L858R-RD组显著延长
图2.IRC评估的中位PFS，19Del-RD组和L858R-RD组无显著统计学差异
在mITT人群的253例患者中，251例可以进行疗效评估。与预期一致，L858R-HD组的ORR较L858R-RD组显著更高，分别为73% vs 48%，P<0.01；此外，19Del-RD组的ORR也较L858R-RD组更高，分别为75% vs 48%，P<0.01。在所有组别中，DCR无显著差异，L858R-HD组、L858R-RD组和19Del-RD组的DCR分别为99% vs 97% vs 96%，P=0.66。见表1。至2019年5月15日数据截止时，共观察到71个OS事件。最终的OS分析预计在数据成熟度为60%时进行。
表1.在mITT人群中，IRC评估的ORR和DCR
根据既定的分层因素进行PFS亚组分析，结果显示，各个亚组的患者均可从高剂量埃克替尼治疗中获益，尤其是基线合并脑转移的患者，在L858R-HD组的PFS获益显著更多，见图3。研究中，基线合并脑转移的患者共53例，L858R-HD组、19Del-RD组和L858R-RD组分别为17、20和16例，L858R-HD组和19Del-RD组的中位PFS相似（分别为14.3个月vs 13.4个月，P>0.05）；但L858R-HD组的中位PFS显著优于L858R-RD组，分别为14.3个月vs 8.8个月（P=0.0055）。此外，共23例患者出现脑转移进展，L858R-HD组、19Del-RD组和L858R-RD组分别为7、5和11例。
我图3.IRC评估的亚组分析，L858R-HD组较L858R-RD组的PFS获益更多
2.安全性
分析显示，所有治疗组的耐受性均较好，不良事件（AE）发生率相似。253例患者中，171例（67.6%）报道至少1个AE。所有组别中，最常见的治疗相关性不良事件（TRAE）为皮疹（40.7%）、转氨酶升高（34.0%）和腹泻（19.4%）。L858R-HD组的TRAE发生率显著高于L858R-RD组和19Del-RD组，分别为81% vs 55% vs 66%（P<0.01）。然而，所有治疗组的3~4级TRAE发生率相似（P=0.96）。
研究结论
INCREASE研究显示，在EGFR 21L858R突变晚期NSCLC患者中，加倍剂量埃克替尼较常规剂量埃克替尼显示出更好的疗效和可管理的安全性。在临床实践中，加倍剂量埃克替尼为这类患者提供了新的治疗选择。
专家点评
张树才教授：加倍剂量埃克替尼为EGFR 21L858R突变晚期NSCLC患者提供新的治疗选择
EGFR突变是亚裔肺癌患者中最常见的驱动基因，突变率接近50%。对于这部分患者来讲，目前的标准治疗是给予EGFR-TKI，包括第一、二和三代药物。埃克替尼是由贝达药业开发的全新的、完全拥有自主知识产权的高选择性第一代EGFR-TKI，对EGFR突变阳性晚期NSCLC患者具有较高活性，治疗脑转移方面也显示出较好的疗效。在晚期NSCLC二线或三线治疗上，ICOGEN研究证实，埃克替尼的疗效不劣于吉非替尼，且在PFS、ORR、OS及不良反应上均优于吉非替尼。BRAIN研究证实，在EGFR突变晚期NSCLC伴脑转移患者中，埃克替尼对比全脑化疗可以显著改善颅内PFS。目前，临床上埃克替尼的应用仍存在值得探索的领域，如既往很少有前瞻性研究探索埃克替尼用于EGFR 21L858R突变和19del突变的敏感性。既往多项研究显示，EGFR 19del突变患者接受EGFR-TKI治疗的疗效比21L858R突变患者更好。亦有研究提示，患者接受常规剂量埃克替尼耐药后，仍可以从高剂量埃克替尼治疗中获益。因此，有必要探索如何在21L858R突变患者中，进一步提高埃克替尼的疗效。
在此背景下，本人牵头开展了一项Ⅱ期随机对照、开放标签的INCREASE临床试验，国内17家单位共同参与，共入组269例患者，探索埃克替尼加倍剂量对比常规剂量治疗21L858R突变患者的疗效和安全性，同时纳入接受常规剂量埃克替尼治疗的19del突变患者作为疗效对照。结果显示，在21L858R突变患者中，加倍剂量埃克替尼组的中位PFS显著优于常规剂量组，分别为12.9个月vs 9.2个月，这一结果已经接近19del突变患者接受常规剂量埃克替尼治疗的疗效（中位PFS为12.5个月）。进一步对比21L858R突变患者加倍剂量组和常规剂量组的ORR，也存在显著差异，分别为73% vs 48%。以上数据充分说明，对于EGFR 21L858R突变晚期NSCLC患者，加倍剂量埃克替尼将为临床提供一个新的治疗选择，以进一步优化这类患者的疗效。
需要特别指出这项研究的三大亮点：第一，这是由中国研究者自主发起的，针对临床实际中发现的问题，进行探索；第二，研究达到主要终点，加倍剂量埃克替尼治疗21L858R突变患者，可以取得和常规剂量治疗19del患者相当的疗效；第三，高剂量埃克替尼治疗的安全性较好，AE发生率与常规剂量相比，并未观察到显著增加。
总体而言，EGFR突变作为中国晚期NSCLC患者最主要的驱动基因，如何优化这类患者的治疗是目前临床研究的重要课题。这一研究针对临床实践中的具体问题，进行探索，并取得了阳性结果，为EGFR 21L858R突变晚期NSCLC患者提供了新的治疗选择。
李曦教授：勇于探索，追求更优，国产创新药物埃克替尼进一步优化EGFR突变阳性晚期NSCLC的治疗
EGFR 19del和21L858R突变是EGFR突变中最常见的两种类型，占所有EGFR突变的90%左右。尽管这两类突变都是预测EGFR-TKI疗效的预测因子，但是19del突变患者的治疗相比21L858R突变有着更好的临床疗效，介导这一疗效差异的原因可能是因为不同突变类型导致酪氨酸激酶催化域的构型不同。临床前研究发现，埃克替尼作用于19del和21L858R突变的敏感性不同。这些研究数据均提示，19del和21L858R突变应该被区别对待。
如何提高21L858R突变患者的疗效？既往药代动力学研究提示，埃克替尼具有较宽的安全剂量窗，虽然在ICOGEN研究中推荐125mg，tid作为研究剂量，但100mg~500mg，tid都是安全有效的，这就允许我们可以进一步探索加大药物剂量。此外，既往有一些回顾性研究也提示，对常规剂量埃克替尼耐药的患者可以继续从高剂量埃克替尼治疗中获益，患者可以耐受250mg或375mg，tid。鉴于此，增加埃克替尼的给药剂量，有望进一步提高治疗疗效。
INCREASE研究正是从这一临床实际问题出发，并且圆满地做出了回答。研究结果证实，加倍剂量埃克替尼用于21L858R突变患者，对比常规剂量可以显著提高治疗疗效，中位PFS延长至与19del患者相当。对于伴脑转移的患者，加倍剂量埃克替尼也显示出较好的颅内疗效。基于这一研究结果，加倍剂量埃克替尼将改善EGFR 21L858R突变晚期NSCLC患者的生存获益。
埃克替尼作为首个国产创新性EGFR-TKI，为中国NSCLC患者带来了福音。立足临床实际，勇于探索，追求精准再精准，未来，EGFR 21L858R突变晚期NSCLC患者的生存将不断得到优化。
姜达教授：EGFR 21L858R突变晚期NSCLC患者需要个性化精准治疗，高剂量埃克替尼高效耐受，或为临床实践新选择
目前，已上市的EGFR-TKI共计三代6个药物。其中，奥希替尼单药一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC，较吉非替尼/厄洛替尼可以显著延长PFS和OS，但是奥希替尼对亚洲亚组患者和EGFR 21L858R突变患者的疗效仍有待提高。然而对于EGFR 21L858R突变患者，既往已有研究表明吉非替尼联合培美曲塞为基础的化疗可以使患者获得不错的PFS和OS。这就表明，不同突变亚型的NSCLC患者需要个性化治疗，并且第一代EGFR-TKI在EGFR突变阳性NSCLC治疗领域中仍有可探索的空间。
在INCREASE研究中，加倍剂量埃克替尼一线治疗可改善EGFR 21L858R突变患者的疗效，中位PFS和与19del患者相当（12.9个月vs 12.5个月），最大限度地延长了21L858R患者的EGFR通路抑制的持续时间。此外，加倍剂量埃克替尼具有良好的耐受性，其安全性与既往文献报道相似。皮疹、腹泻和转氨酶水平升高仍然是所有组中最常见的TRAE，但大多数的严重程度为1/2级，且易于管理。当埃克替尼的剂量增加至250mg时，没有观察到新的安全信号。加倍剂量埃克替尼的安全性非常喜人，这对临床上不能耐受联合治疗（靶向治疗联合化疗或抗血管生成药物治疗）的EGFR 21L858R突变晚期NSCLC患者提供了新的选择，对未来的进一步研究也至关重要。
综上，INCREASE研究证明了加倍剂量埃克替尼对21L858R突变人群更好的疗效和可耐受的毒性。对于这类患者，个性化的精准治疗是未来的趋势，加倍剂量埃克替尼可能成为临床实践中重要的选择。
苏乌云教授：中国创新药物埃克替尼进一步优化EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的临床诊疗
在中国以及亚洲人群中，EGFR突变率较高，欧美人群发生率约为18%~20%，而亚洲NSCLC患者中，EGFR突变率达到40%~50%。在EGFR突变阳性NSCLC患者中，21L858R突变患者将近40%，19del突变患者约占40%，此外还有一些其他罕见突变。因此，对于亚洲人群而言，进一步优化EGFR突变阳性NSCLC患者的治疗尤其重要。INCREASE研究将中国EGFR突变，尤其21L858R突变NSCLC的治疗推到了一个新的高峰。过去，我们发现，19del突变患者接受EGFR TKI治疗的疗效更好，而21L858R突变的疗效相对欠佳。INCREASE研究中，我们发现采用埃克替尼治疗21L858R突变患者，高剂量组的中位PFS明显长于常规剂量组，分别为12.9个月和9.2个月；此外，我们还观察到高剂量组的ORR更好，分别为73%和48%，这是研究的第一个亮点。第二，在INCREASE研究中，与高剂量组的21L858R患者相比，19del突变患者接受常规剂量埃克替尼治疗也取得很好的疗效，中位PFS为12.5个月，ORR为75%。第三个亮点，药物的安全性较好，患者的生活质量高，可以耐受长期用药。皮疹、腹泻以及转氨酶升高仍然是最常见的不良事件，但大多数不良事件都为1~2级，临床上可以控制。埃克替尼加量以后的安全性，与其他靶向药物相比没有太大差异。
对于21L858R突变的患者，EGFR TKI治疗是首选，但考虑到这类患者疗效不如19del突变患者好，临床上有一部分患者会先选择化疗，进展后才选择EGFR TKI治疗。INCREASE研究中，采用埃克替尼加量的策略，使得21L858R突变患者可以达到与19del突变患者一致的疗效，进一步坚定了21L858R突变患者选择EGFR TKI作为治疗首选的信心。可以说，这一研究结果改变了临床实践，今后会有更多21L858R突变患者选择埃克替尼加量治疗。
INCREASE研究给我们开启了一个新的研究方向。过去，我们在设计临床试验时，会受到既往研究的束缚，担心出现阴性结果。INCREASE研究坚定了我们的信心，让我们看到，我们自己生产的民族创新药物，在科研方面也可以走出一条新的出路。中国的创新企业担当了民族的责任，跟随甚至引领国际前沿的科研步伐，研制了优秀的药物，同时让更多的中国患者获益。今后，中国研究者更应该把握机遇，利用民族制药，发起更多临床研究，造福中国患者。
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