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2020年PD-1单抗一线治疗或将成为晚期肺鳞癌治疗新标准

2020年03月20日

来源：肿瘤资讯

2018-2019年，我国免疫治疗发展迅猛，但免疫一线治疗晚期NSCLC的临床实践仍落后于欧美。

近年来，靶向治疗在驱动基因阳性的非鳞非小细胞肺癌（NSCLC）患者中取得了巨大成就，但是对于占全部肺癌30%~40%的鳞状NSCLC（肺鳞癌）^[1]，由于较少发现可明确做为药物靶点的驱动基因，因此，晚期肺鳞癌的治疗仍以化疗为主^[2]。免疫治疗的出现改变了这一现状，2019年11月，帕博利珠单抗联合含铂化疗一线治疗转移性鳞状NSCLC的适应证在国内获批，为晚期肺鳞癌患者带来了全新的治疗策略。

在近期举行的第一届默沙东肿瘤高峰论坛上，华中科技大学同济医学院附属协和医院董晓荣教授和复旦大学附属肿瘤医院朱正飞教授接受了记者采访，详细讲述了免疫治疗对晚期肺鳞癌治疗格局的影响、国内晚期NSCLC免疫治疗现状和免疫治疗药物的选择及疗效判断方法。

董晓荣

主任医师、博士生导师

华中科技大学协和医院肿瘤学教研室副主任
华中科技大学协和医院肿瘤中心胸部肿瘤科主任
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会免疫专业委员会委员
中国临床肿瘤学会青年专家委员会常委
中国临床肿瘤学会非小细胞肺癌专家委员会委员
湖北省抗癌协会肿瘤免疫治疗专业委员会主任委员
湖北省抗癌协会肿瘤内科治疗专业委员会副主任委员

朱正飞

主任医师，硕士生导师、博士

复旦大学附属肿瘤医院放疗科主任医师
复旦大学胸部肿瘤研究所副所长
中国临床肿瘤学会（CSCO）青年委员会常委
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会委员
中国医药教育学会肿瘤放疗专委会副主任委员
中华医学会放射肿瘤分会肺癌学组委员;免疫学组委员
中国抗癌协会肺癌专业委员会放疗学组委员；青年委员
上海市医学会放射治疗专业委员会青委
国际肺癌研究协会（IASLC）会员
入选上海市浦江人才计划
2012.3至2014.3在美国MD Anderson肿瘤中心以访问学者身份进修学习两年
擅长胸部肿瘤，包括肺癌、食管癌及胸腺肿瘤的综合治疗

免疫联合化疗一线治疗肺鳞癌有望成为临床实践新标准

董晓荣教授介绍，鳞癌是NSCLC的第二大组织类型，与靶向药物在腺癌治疗中占据举足轻重地位不同的是，在过去二十年中，靶向药物在肺鳞癌治疗中的地位有限，其治疗仍以化疗为主。虽然SQUIRE研究显示EGFR单抗联合GP方案（吉西他滨+顺铂）相比化疗可以给晚期肺鳞癌患者带来生存获益，但是中位总生存期（mOS）也仅达到11.5个月^[3]。免疫治疗为肺鳞癌带来实现新突破的可能。

在2019年欧洲肿瘤内科学会亚洲会议（ESMO Asia）上，KEYNOTE-407研究公布了中国人群研究结果，结果显示帕博利珠单抗联合化疗（紫杉醇+卡铂）组和化疗组（安慰剂+紫杉醇+卡铂）的mOS分别为17.3 个月和12.6个月，联合治疗组较化疗组降低了56%的死亡风险；联合治疗组和化疗组中位无进展生存期（mPFS）分别为8.3个月和4.2个月，联合治疗组较化疗组降低了68%的疾病进展或死亡风险；此外，相比化疗组，联合治疗组的客观缓解率（ORR）提升了36.8%（ORR：78.5% vs 41.7%）^[4]。

KEYNOTE-407 Ⅲ期临床研究中中国亚组OS数据结果显示帕博利珠单抗联合化疗一线治疗降低56%的死亡风险

KEYNOTE-407全球研究结果显示，在所有的意向治疗人群中，帕博利珠单抗联合化疗组和化疗组的mOS分别为17.1个月和11.6个月，联合治疗组较化疗降低了29%的死亡风险。两组mPFS分别为8.0个月和5.1个月，联合治疗组降低了43%的疾病进展或死亡风险。此外，相比化疗组，联合治疗组的ORR提升了24.1%（ORR：62.6% vs 38.4%）^[5]。

KEYNOTE-407研究的OS数据结果显示帕博利珠单抗联合化疗一线治疗降低29%的死亡风险

由此可见，KEYNOTE-407中国人群数据与全球数据保持一致：整体人群死亡风险降低29%，中国人群死亡风险降低56%。对此董晓荣教授表示，中国晚期肺鳞癌患者似乎能从免疫一线联合治疗中得到更好的生存获益，这可能与人种差异有关。一线免疫联合化疗给晚期肺鳞癌的治疗格局带来了重大突破，有望成为国内未来临床实践的新标准。

国内晚期NSCLC患者免疫一线治疗临床实践现状与美国存在一定差距

2019年3月28日，帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗一线治疗EGFR基因突变阴性和ALK阴性的转移性非鳞状NSCLC的适应证在国内获批（比美国仅晚了7个多月），此次获批是基于KEYNOTE-189研究结果，在中位随访10.5个月的时候，就已经观察到帕博利珠单抗联合化疗组带来的OS改善，与对照组相比降低51%的死亡风险^[6]。

在2019美国临床肿瘤学会年会（ASCO）上，KEYNOTE-189研究更新了延长随访后的研究数据，在中位随访时间18.7个月后，帕博利珠单抗联合化疗组与化疗组的mOS分别为22.0个月和10.7个月，mPFS分别为 9.0个月和4.9个月^[7]。

在2019年ASCO大会上公布的KEYNOTE-189中帕博利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC人群随访18.7个月的OS和PFS数据

基于KEYNOTE-189和KEYNOTE-407这两个研究的阳性结果，美国FDA分别于2018年8月和10月批准了帕博利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞和鳞状晚期NSCLC。从此，免疫一线治疗迅速、并全面进驻驱动基因突变阴性的晚期NSCLC治疗。

在2019年，国内一线免疫治疗的发展情况如何呢？朱正飞教授表示，药物从获批到进入医保有一个过程。在免疫药物进入医保之前，一线免疫治疗使用比例与地域和经济差异相关，比如在北京、上海、广州等经济发达地区，一线使用免疫联合化疗的NSCLC患者比例相对较高。另外由于医疗水平不同，不同级别医院使用免疫治疗的比例也有存在一定差别。因此，我国晚期NSCLC患者免疫一线治疗临床实践现状与美国相比还存在一定差距。未来需要多方努力，打破经济和医疗水平等因素制约，从而缩小与发达国家临床实践的差距，让更多患者获益于一线免疫治疗。

免疫治疗药物的选择及疗效判断方法

免疫药物的选择是临床医生在使用免疫治疗时面临的首要问题。朱正飞教授指出，不同的免疫药物在联合治疗临床研究中的结果除了与研究设计有关，也与药物本身有关。

首先，PD-1单抗和PD-L1单抗就有很大区别，虽然作用于同一通路，但是PD-1存在于淋巴细胞上，而PD-L1存在于肿瘤细胞上，但由于PD-L2等因素的存在，阻断PD-1单抗和阻断PD-L1单抗产生的效果并不完全相同。另外PD-1单抗和PD-L1单抗的毒性反应也可能不同。

此外，不同的PD-1单抗之间也有很大差异，从药物结构到临床数据验证，毒性反应等等，这也证实了为何不同PD-1获得的适应证完全不同。在生产工艺和毒性反应上也存在差异。朱正飞教授表示，虽然目前国内已经有多个PD-1单抗和PD-L1单抗获批，但是临床决策应尽可能根据临床研究结果和药物获批适应证选择免疫治疗药物。

*本采访由默沙东支持

本资料仅代表个人观点，仅作学术交流之用，请勿分发或转发

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参考文献

[1] 中华人民共和国国家卫生健康委员会.原发性肺癌诊疗规范（2018年版）[J].肿瘤综合治疗电子杂志,2019,5(3):100-120.

[2] Paz-Ares L,Luft A,Vicente D,et al.Pembrolizumab plus Chemotherapy for Squamous Non–Small-Cell Lung Cancer[J].N Engl J Med 2018;379:2040-2051.

[3] Thatcher N,Hirsch FR,Luft AV,et al.Necitumumab plus gemcitabine and cisplatin versus gemcitabine and cisplatin alone as first-line therapy in patients with stage Ⅳ squamous non-small-cell lung cancer(SQUIRE):an open-label,randomised,controlled phase 3 trial[J].Lancet Oncol.2015;16(7):763-74.

[4] Cheng Y,et al.KEYNOTE-407 China Extension Study:Pembrolizumab Plus Chemotherapy in Chinese Patients with Metastatic Squamous NSCLC[EB/OL].ESMO Asia 2019，abstract LBA20.

[5] Paz-Ares L,et al.Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Squamous NSCLC:Final Analysis and Progression After the Next Line of Therapy (PFS2)in KEYNOTE-407[EB/OL].ESMO 2019，abstract LBA82.

[6] Gandhi L，Rodríguez-Abreu D,Gadgeel S，et al.Pembrolizumab plus Chemotherapy in Metastatic Non–Small-Cell Lung Cancer[J].N Engl J Med 2018; 378:2078-2092.

[7] Gadgeel SM,et al.KEYNOTE-189:Updated OS and progression after the next line of therapy (PFS2) with pembrolizumab (pembro) plus chemo with pemetrexed and platinum vs placebo plus chemo for metastatic nonsquamous NSCLC[EB/OL].ASCO 2019,abstract 9013.