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【E/T案例秀】晚期非小细胞肺癌EGFR19del合并T790M应用奥希替尼长期缓解治疗案例

2020年02月14日

作者：四川省肿瘤医院蔡晓虹

EGFR突变型晚期非小细胞肺癌为常见的肺癌亚型，近年来以一代药物（吉非替尼，厄洛替尼，埃克替你），二代药物（阿法替尼，达克替尼）及三代药物（奥希替尼）为代表的酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI），在肺癌治疗的舞台上大放异彩。奥希替尼自中国上市以来，目前的用药经验有限，今带来一例晚期非小细胞肺癌使用奥希替尼长期获益案例，并讨论长期用药的安全性及有效性。

案例资料：

患者女，45岁，因“头晕一周”就诊。患者2010.02.05左肺癌根治术，术中发现左肺肺裂先天性未发育，行左肺全切术及左肺门及纵隔淋巴结清扫。病理：<左全肺>乳头状腺癌伴较多微乳头结构，侵及脏层胸膜。阳性淋巴结：（10组淋巴结）1/1、<5组淋巴结>8/8查见癌转移。基因检测示： EGFR基因19外显子缺失。术后诊断：左肺乳头状腺癌pT2N2M0 (Ⅲa期，EGFR+)。2010年3月开始术后辅助化疗：培美曲塞500mg/m2+顺铂75mg/m2 共4周期，因左肺全切，考虑生活质量问题未行放疗。每3-6月定期复查，3年未见肿瘤进展。

查体：PS2分，胸骨无压痛及叩击痛，双侧胸廓对称无畸形，双肺呼吸音清，未及干湿啰音。腹软，无压痛反跳痛，移动性浊音阴性，双下肢不肿。2013年10月患者出现头晕，呕吐，PS评分2分。胸部CT示：隆突下淋巴结肿大。头部MRI示：颅内转移。

既往史家族史：既往史无特殊，无肿瘤家族史。

入院诊断：左肺癌术后脑转移

诊疗经过：患者入院后行EBUS检查，隆突下淋巴结EBUS活检：查见腺癌细胞。基因检测示：19外显子缺失突变。经过MDT讨论，建议1.口服吉非替尼靶向治疗；2.针对脑转移行姑息放疗：GTV(颅内转移灶)45Gy/15f，CTV(全脑)30 Gy/10f/2w；GTVn(隆突下转移淋巴结)66Gy/33f。患者2013年10月开始口服吉非替尼靶向治疗，疗效评价：影像学部分缓解PR，且头晕等症状明显缓解。2014年6月查体发现：左锁骨上淋巴结肿大。左锁骨上淋巴结穿刺活检：查见腺癌，基因检测仍提示19del，未见T790M突变。病情进展行姑息放疗：2014.7-2014.8行左锁骨上淋巴结放疗 DT 68Gy/30f。期间同步化疗：2014.7-2014.10行4周期培美曲塞单药化疗，疗效SD，后继服吉非替尼靶向治疗。2015年1月复查胸部CT：发现气管前淋巴结肿大，考虑肿瘤转移。经过MDT讨论，改为“白蛋白紫杉醇周方案+贝伐珠单抗”化疗6周期，2015.07中山医大附属肿瘤医院行CT复查，提示病情稳定。2016年2月患者咳嗽，伴活动后气紧，PS评分1分，胸部CT：右肺广泛转移，主动脉弓旁淋巴结肿大。头部MRI：颅内病灶进展。血液标本二代测序：19外显子缺失突变，20外显子T790M突变。2016年3月开始奥希替尼80mg po qd治疗。2016年3月至2019年3月，患者持续奥希替尼进行治疗，疗效评价PR，治疗持续时间36个月。

2018-1-19 2017-8-4 2018-7-17

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2019年3月复查腋下淋巴结转移，2019年2年20日患者于我院行B超引导下左腋窝淋巴结穿刺，病理结果示：转移性癌。穿刺标本FUNDATION ONE送检结果显示：TMB:8Muts/Mb; MSS；EGFR(19-DEL)，PDL1：TPS>10%; (IHC)。遂对（左腋窝阳性淋巴结)2 Gy/f bidx10天，左侧腋窝I组淋巴结1.5 Gy/f bidx15天，继续奥希替尼治疗1月。2019-04 评价:SD。2019-05-15 PFT-CT:右肺、双锁骨上窝、气管旁（1.6x0.9cm）、主动脉旁、肝胃韧带、腹主动脉旁数个增大淋巴结考虑转移。部分椎体·及左侧部分肋骨骨质密度增高，多系转移。患者PS2分，遂口服安罗替尼治疗，患者于2019年6月8日因肿瘤进展合并感染去世。

讨论：

肺癌是全世界发病率和死亡率最高的恶性肿瘤之一，近年在靶向治疗、免疫治疗及传统化疗等领域的肺癌相关研究都取得了令人瞩目的成果，为晚期肺癌患者的生存和获益带来了更多的选择和希望。

回顾本例患者全程治疗，值得引起思考的是患者奥希替尼长期获益达到三年，由于奥希替尼在国内上市时间有限，究竟该药物长期服用的安全性如何？如何筛选长期获益的患者呢？笔者查阅了相关文献。一篇近期发表的荟萃分析[1]针对已发表的临床试验的混合结果，评估EGFR突变型晚期非小细胞肺癌的长期使用奥希替尼的疗效和安全性。该文对PubMed，Web of Science和Cochrane图书馆电子数据库进行了系统搜索。主要终点为总体缓解率（ORR），疾病控制率（DCR），无进展生存期（PFS）和不良事件（AEs）。结果提示：从11项研究中总共鉴定出3086例晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。初次接受EGFR-TKI敏感突变的患者的总疗效参数如下：ORR 79％（95％CI75–84％），DCR 97％（95％CI95–99％），6个月PFS 83％（95％CI80–87％）和12个月PFS 64％（95％CI59–69％）。经过早期一代EGFR-TKI治疗后，具有T790M突变的晚期NSCLC的总体疗效参数如下：ORR 58％（95％CI46–71％），DCR 80％（95％CI63–98％），6个月PFS 63％（95％CI58-69％）和12个月PFS 32％（95％CI17-47％）。初治EGFR-TKI的EGFR阳性突变患者的中位PFS往往比经治EGFR-TKI预处理的患者更长（19.17 vs. 10.58个月）。最常见的副反应是腹泻和皮疹，其中合并发生率分别为44％和42％。通常奥希替尼是既往经治的T790M突变阳性晚期NSCLC的优选，也是初治EGFR突变阳性晚期NSCLC的优选治疗。此外，大多数患者对奥希替尼的耐受性良好（见表1）。与一代EGFR-TKIs相比，奥希替尼在治疗EGFR突变的晚期NSCLC中显示出较低的AEs发生率。然而由奥西替尼引起的少见严重不良事件，如心电图QT间隔延长和中性粒细胞减少症，虽然发生率极低也应引起注意由。间质性肺炎（ILD）的发生率也较低，如不典型症状（需与肺癌相关症状相鉴别）临床症状包括咳嗽、呼吸困难、胸痛以及全身性症状（发烧，疲劳等），也应引起注意。

参考文献

1. L Yi et al. Efficacy and Safety of Osimertinib in Treating EGFR-mutated Advanced NSCLC: A Meta-Analysis .Int J Cancer 145 (1), 284-294. 2019.

上述内容仅供医学专业人士阅读。

^{CN-44755 有效期2021/2/6}