近10年来，表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）的应用明显改善了具有EGFR敏感突变晚期肺癌患者的预后。目前，在中国已获批上市的EGFR-TKI有第一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，第二代的阿法替尼、达可替尼，以及第三代的奥希替尼，丰富了患者的治疗选择，但是诸如耐药、脑转移和三代药物的可及性等临床需求仍待解决。如何站在巨人的肩膀上，更有所为？EGFR-TKI的临床研发应如何突破？国家药品监督管理局药品审评中心（CDE）的研发审评考虑有哪些？【肿瘤资讯】小编将就近期发布的技术指导原则和相关文章，带您一起划重点。
中国肺癌患者的EGFR基因突变率高，约占全部非小细胞肺癌（NSCLC）的32%~38%。目前，已有第一、二、三代EGFR-TKI用于临床，治疗格局愈发成熟，但目前第三代EGFR-TKI仅奥希替尼获批上市，未来EGFR-TKI新药如何科学高效研发？在研究进展日新月异的今天，创新药的研发策略需要注意哪些？
EGFR-TKI的探索空间仍十分广阔，宜依据产品特征和研发进度及时调整研发策略
EGFR 19外显子缺失突变（19del）和21外显子L858R突变（21L858R）约占所有EGFR基因突变的90%，其余非耐药罕见突变（S768I、G719X和L861Q）、20外显子插入突变（20ins）和20外显子T790M（原发）之和约占EGFR基因突变的10%。经第一代EGFR-TKI治疗后，约50%的患者出现继发T790M突变，为第一代EGFR-TKI最主要的继发耐药模式，随后，靶向EGFR突变和T790M突变的第三代EGFR-TKI问世。随着第三代EGFR-TKI的临床应用，有学者报道了第三代药物的继发耐药，包括C797S突变、MET扩增、HER2扩增等，这些都是可继续探索和创新的领域。在这样的背景下，国内第三代EGFR-TKI的研发进入快速发展期，并且已有靶向C797S突变的第四代EGFR-TKI进入临床Ⅰ期研究阶段。因此，药物研发者宜依据产品特征和研发进度及时调整研发策略，才能使新药生而逢时，不落于人后。
众所周知，药物的临床研发可以分为早期临床研究和关键临床研究（支持有条件批准上市或常规批准上市）两个阶段，不同研发阶段的任务各有侧重。早期临床研究的成功是药物研发和成功上市的重要开端，具体到EGFR-TKI的早期临床研究，其创新的门槛是怎样的呢？
早期临床研究——首次试验方案和剂量的确定
早期临床泛指尚在进行首次人体试验（FIH）到概念验证或剂量扩展阶段，尚未进入确证性研究阶段的临床试验。早期临床的核心为明确新药的临床定位（人群）、明确关键研究剂量（剂量），并获得初步的安全耐受性信息和支持进入关键临床研究的有效性证据。
1. FIH方案的核心关注——受试者的保护
目前在研发的第三代EGFR-TKI常在FIH研究中放宽合格性标准，考虑到第一代EGFR-TKI已在临床应用多年，须在FIH试验的剂量递增阶段纳入经第一代EGFR-TKI充分治疗后且EGFR T790M突变阳性的晚期肺癌患者，基于受试者的伦理考虑，患者还须接受过至少1种系统治疗（含铂化疗、含铂化疗联合免疫或抗血管治疗，或免疫单药治疗等）。在完成剂量递增、明确了药代动力学（PK）特征并获得初步安全有效性数据后，可基于自身证据和研发定位（如未来定位于一线治疗）在研究中纳入EGFR-TKI和化疗初治的患者。对于第四代EGFR-TKI，其既往治疗的考虑原则与三代药物相同，须为第三代EGFR-TKI治疗后疾病进展并明确具有C797S等继发耐药突变的患者，基于可及性和耐药人群的现实考虑，当前第四代EGFR-TKI的研究人群可不限定既往化疗和免疫治疗的应用。
需考虑FIH方案起始剂量和剂量递增设计是否具有合理性，理想的Ⅱ期推荐剂量（RP2D）宜在第3~5个递增剂量中出现；需考虑方案剂量限制性毒性（DLT）的定义是否明确，EGFR-TKI靶点相关的毒性明确（如皮肤和消化道毒性），应基于自身毒理研究结果和同靶点药物的安全性特征明确定义DLT，并基于临床研究数据不断完善DLT定义——明确的DLT定义有助于判断药物毒性并确定安全窗；需考虑方案是否具备基本的风险控制，包括是否排除了重要药物相关或潜在风险的患者、是否具备基本的安全性访视、重要风险（如肺毒性和心脏毒性）、是否具有相应的预防、监测和干预措施。
2. EGFR-TKI早期研究的核心目标——确定关键研究剂量
须结合PK、安全耐受性和有效性数据判断——关键研究剂量下宜有满意的疗效和可控毒性，有相应扩展队列的安全有效性数据支持、关键研究剂量的确认。早期研究宜纳入一定脑转移患者以评价新药对重要器官转移的疾病控制情况。EGFR-TKI可在较低剂量起效，建议设计合适的扩展队列探索量效关系，并综合安全性、耐受性、多次给药的谷浓度和曲线下面积（AUC）等因素综合确定关键研究的给药剂量。
是否所有完成早期临床研究的药物，都可以进入关键临床研究阶段？当前EGFR-TKI有哪些批准方式？怎么设计关键临床研究能又快又好地通过审评？
关键临床研究——数据的充分性和方案的科学性
1. 支持进入关键研究的必要条件——具有明确的关键研究剂量、适应证目标人群在该剂量下具有满意的疗效
剂量选择关系着EGFR-TKI研发的成败，对具有重要器官毒性（如肺毒性明确）的EGFR-TKI，需考虑关键剂量的毒性能否耐受，是否具有不可接受的３级及以上间质性肺炎、剥脱性皮炎或心脏毒性等。达可替尼选择了45mg最大耐受剂量（MTD）进入后续研究，在ARCHER 1050研究中，超过67%的患者不耐受45mg剂量，近30%的患者２次减量至15mg，虽然有近70%的受试者进行了药物减量，但减量后长期给药未出现不可耐受的严重毒性。而其他EGFR-TKI有因不可接受的皮肤毒性（Stevens－Johnson综合征）而终止研发的Olmutinib（HM61713），或因不可耐受的３级高血糖和较低的缓解率而未获美国食品药品监督管理局（FDA）批准的Rociletinib（CO－1686）。导致上述药物终止研发的原因既有剂量选择，也有化合物相关不可耐受毒性。
须关注关键剂量下拟研发适应证人群是否具有满意的有效性数据，对于拟研发用于EGFR T790M突变阳性耐药患者的第三代EGFR-TKI，在进入关键研究前，在EGFR T790M突变阳性患者宜具备不低于50%的客观缓解率（ORR），兼顾持久的缓解持续时间（DOR），建议关注脑转移患者的ORR和颅内病灶缓解情况，收集无进展生存时间（PFS）和总生存时间（OS）等有效性数据，为进入关键研究提供依据。
对于拟研发用于初治患者的第三代EGFR-TKI，现有证据显示，三代与一代药物的ORR相似，区别为因三代药物具备克服耐药的作用机制而具有更长的DOR和PFS，在进入关键研究前，对比一代EGFR-TKI数据，在研药物应具有DOR和PFS优势。
2. 方案的科学性——单臂试验（有条件批准）和随机对照研究（常规批准）
单臂试验（SAT）
参照2019年9月国家药品监督管理局（NMPA）已发布的《晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则》，SAT适用于在难治的疾病背景下观察到药物具有突出的临床获益，是为满足药物可及性的加速上市考虑。近年，以SAT获批上市的抗肿瘤药品有西达本胺（复发/难治性外周T细胞淋巴瘤）、克唑替尼（ALK突变阳性NSCLC）和奥希替尼（一代EGFR-TKI治疗进展且T790M突变阳性的NSCLC）等。当前，第三代EGFR-TKI研发竞争激烈，多个药物已进入关键SAT。在首个自主知识产权的第三代EGFR-TKI通过SAT获得有条件获批后，第三代EGFR-TKI药物的可及性将得到改善，对于尚不具备进入关键SAT条件的药物，将不再接受以SAT鼓励加速；而具备条件、经沟通交流后已进入关键SAT的药物，可继续完成试验并递交新药上市申请（NDA）。
总体而言，以SAT支持新药注册需要满足以下条件：
充分的历史数据；
难治的疾病背景；
以缓解率为主要终点；
预设的缓解率；
持续的缓解时间；
独立评审委员会（IRC）；
足够的安全性信息；
兼顾疗效预测生物标志物的探索
目前，第三代EGFR-TKI关键SAT的人群考虑应为经第一代EGFR-TKI治疗后疾病进展、并明确诊断为EGFR T790M突变阳性的转移性NSCLC患者；脑为Ⅳ期肺癌的重要转移器官，脑转移控制为第三代EGFR-TKI的重要起效特征，不建议排除脑转移患者，有症状的脑转移患者，可在局部治疗稳定后纳入研究。研究的主要疗效终点须为独立中心评价（ICR）的ORR，推荐盲态独立中心评价（BICR），主要终点的分析人群为接受过至少１次试验药物治疗的患者。考虑SAT为难治疾病背景下基于突破性疗效的有条件批准上市路径，当前以SAT支持加速批准上市的第三代EGFR-TKI，ICR评估ORR的95%置信区间下限须不低于45%；可接受的最早递交时间为末例受试者给药后12周，即至少经过２次疗效评价以获得确认的ORR结果。目前支持在研究过程中滚动递交DOR、PFS和OS数据，以获得更全面的有效性结果。
表1、晚期NSCLC药物常用临床试验终点比较
指导原则和相关文章已明确指出，ORR为以SAT支持注册的第三代EGFR-TKI的合理研究终点，而PFS为EGFR-TKI初治（一线）患者的理想研究终点，相信指导原则和相关文章已解答了大家对研究终点选择的困惑。
随机对照研究（RCT）
由于SAT为有条件的加速批准，药品上市后需开展确证性RCT。通常有以下３ 种模式：
开展RCT同时，启动同一线患者的RCT；
开展SAT同时，启动前一线患者的RCT，该模式常用于早期研究中有效性极好的药物；
完成SAT后，启动前一线患者的RCT，该模式适用于罕见肿瘤。
目前，已有２个EGFR-TKI的头对头试验（ARCHER 1050研究和FLAURA研究）在初治人群中证实了PFS和OS获益。为鼓励自主创新，目前仍可接受与已上市第一代或第二代EGFR-TKI优效设计的RCT，或与奥希替尼等已上市第三代药物的非劣效设计的RCT作为支持注册的确证性研究。当第一个自主知识产权的第三代EGFR-TKI通过RCT获批后，尚不具备进入关键RCT的药物，将不再接受与第一代或第二代EGFR-TKI优效比对的临床试验设计，仅接受与经RCT获批上市的第三代药物进行优效、等效或非劣效研究。
RCT的研究人群应符合当下临床实践，结合新药的前期临床研究数据纳入适合的患者，分层因素宜均衡影响预后的重要因素，如基线脑转移、EGFR突变类型和体力评分等。在主要终点选择上，优效设计须以PFS为主要终点，推荐为独立中心评价的PFS，或考虑将PFS和OS作为共同主要终点，考虑将研究者评价的PFS作为主要终点时，应考虑用ICR评价的PFS进行敏感性分析；非劣设计可考虑将PFS作为唯一主要研究终点。
第三代EGFR-TKI无论以SAT或RCT作为关键注册研究，均鼓励在研究中收集疾病进展后的生物标本开展耐药相关突变的检测和分析，为后续新药研发提供依据。此外，对于EGFR少见非耐药突变，由于人群较少，目前大部分新药在早期研发阶段，建议在进入关键研究前进行沟通交流，共同讨论其注册研发策略。
目前，临床对EGFR-TKI的需求高、研发竞争激烈，可以预见，技术指导原则和相关指导论文已为国产EGFR-TKI的研发指明了路径，希望本文能为申请人和研究者提供EGFR-TKI的新药研发和设计思路，公平、科学、有序研发。最重要的是，随着新药研发进展和临床实践的改变，EGFR-TKI的研发理念也需与时俱进。在临床研发过程中，申请人与研究者和相关技术审评机构密切沟通至关重要，只有这样才能共同将具有突破性价值的药物尽早转化至临床，造福广大患者。
最后，CDE文章致谢了广东省人民医院吴一龙、同济大学附属上海市肺科医院周彩存、上海市胸科医院陆舜和东部战区总医院宋勇等教授。
排版编辑：Yoyo
1. 周明, 陈东梅, 夏琳, 等. 晚期非小细胞肺癌表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂临床研发和审评考虑[J]. 中华肿瘤杂志, 2019, 41( 12 ): 949-952. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2019.12.012
2. 晚期非小细胞肺癌临床试验终点技术指导原则. http://www.nmpa.gov.cn/WS04/CL2138/358467.html
3. 周明, 陈晓媛, 张虹, 等. 单臂试验支持抗肿瘤新药注册的考虑[J]. 中华肿瘤杂志, 2018, 40(1): 58-62. DOI: 10.3760/cma.j.issn.0253-3766.2018.01.011
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