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【E/T案例秀】晚期非小细胞肺癌EGFR19del低丰度突变应用吉非替尼靶向治疗案例

2020年01月16日

作者：自贡市第一人民医院温友利

肺癌是全球最常见，病死率最高的恶性肿瘤，危害巨大，其中非小细胞肺癌(NSCLC) 占所有肺癌的80%-85%^【1】。在本世纪初随着吉非替尼的上市，开启了NSCLC 靶向治疗时代，靶向治疗已经成为晚期NSCLC最重要的全身治疗手段之一。与靶向治疗疗效相关的因素包含：EGFR突变类型，突变丰度，合并突变，旁路激活等，均有可能影响EGFR-TKI 的疗效。本文带来一例晚期非小细胞肺癌，EGFR 19del突变丰度较低应用吉非替尼起效的案例。

案例资料：

吴XX，女，59岁。因“咳嗽1年，加重伴气促3+月。”入院。一年前因咳嗽经胸部CT予HLZE抗结核治疗3月后病灶增加，遂换用二线抗结核治疗3月出现胸水，停用结核药未行特殊处理。3+月前气促加重，于上级医院CT示：肺内结节增多，胸水增多，未行检查明确，现CT示胸腔积液增多。

查体：PS 2-3分，右下肺叩诊浊音，右侧腋窝可扪及肿大淋巴结，左肺未及干湿啰音。腹软，无压痛反跳痛，移动性浊音阴性，左下肢肿胀。

既往史家族史：无高血压，糖尿病病史。无家族史。

入院诊断：右肺癌IV期

诊疗经过：入院查：NSE 21.0ng/ml；cyfra211: 158ng/ml。彩超示：左下肢静脉血栓。行胸腔穿刺引流：渗出液，胸水查见肿瘤细胞，倾向于腺癌。内科胸腔镜：胸壁少许结节，病检示胸膜炎。右侧腋窝胸壁淋巴结病检：肺腺癌转移。基因检测：EGFR外显子19缺失突变，突变频率2..4%，TP53阳性。修正诊断：1.右肺腺癌T3N3M1,IV期（ EGFR外显子19缺失突）。2.左下肢静脉血栓。经科室讨论后，考虑因病人进食差、PS评分2-3分，气促合并左下肢静脉血栓，存在化疗紧急。EGFR 19del突变虽低合并TP53阳性，仍建议口服吉非替尼尝试，于2019.6.22日开始吉非替尼250mg po qd，华法林 2.5mg qd。

2019.05 2019.07 2019.09

服药后疗效评价：部分缓解PR（肺内肿块缩小，胸膜结节减少，胸水控制良好）。左下肢静脉彩超：血栓好转。

讨论：

EGFR敏感突变的非小细胞肺癌患者对EGFR-TKIs具有良好反应，但是即使存在相同突变，不同患者对TKIs的反应也不一致。推测突变分子含量的不同是TKIs反应不一的部分原因，具有更高EGFR突变“丰度”的肿瘤患者可能从TKIs中获益更多。丰度（abundance）概念来自于化学，最初指元素的相对含量。而肿瘤学中所谓 EGFR基因突变的分子丰度还没有统一的定义和标准，一般指突变型EGFR突变基因相对或绝对定量值，丰度的概念也随检测方法和检测样本的不同而各有不同。

但是如何对EGFR突变的丰度进行定量检测仍无统一标准。随着突变定量检测方法的出现，更多研究使用 EGFR突变和野生型拷贝的比值来定义丰度。2009年，Yung等^【2】第一次使用丰度概念并用dPCR将EGFR突变定量化。研究使用微滴数字PCR（ddPCR）方法来定量NSCLC患者血浆和肿瘤组织的EGFR常见突变（19外显子缺失和L858R点突变）。 ddPCR敏感性高，可检测到临床样本的单个突变DNA分子，并准确测定突变及野生序列的数量。作者发现检测到的比例浓度可低至0.1%，并将丰度定义为突变分子数在总的DNA中所占浓度。研究发现突变患者接受TKI治疗后出现EGFR突变丰度的下降，但没有分析基线突变丰度和疗效预测及预后价值。

Yang等^【3】的研究使用ddPCR方法定量和动态检测循环肿瘤DNA（ctDNA）的EGFR突变，发现ddPCR检测的下限是0.04%。以肿瘤组织的EGFR突变为金标准，血浆ctDNA的一致率为74%（54/73）。 ddPCR检测循环EGFR突变等位基因和野生型等位基因的绝对量，突变EGFR ctDNA和野生型ctDNA的浓度比值定义为EGFR突变丰度。其中，54例未治疗突变患者血浆中中位绝对和相对EGFR突变等位基因量是487拷贝/反应和5.15%，因此，研究将相对 EGFR突变量>5.15%者定义为高丰度（n=27），而≤5.15%者为低丰度（n=27）。然而，迄今仍无界定EGFR突变丰度高/低的统一标准。

一篇研究^【4】针对EGFR突变丰度对EGFR-TKI疗效的影响做了回顾性分析。该分析研究了EGFR突变丰度和EGFR位点对EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）治疗晚期非小细胞肺癌患者的疗效。方法：采用ARMS分析194例晚期原发性非小细胞肺癌肿瘤的石蜡包埋组织切片中的EGFR突变位点和突变丰度。结果：入组患者的中位无进展生存（PFS）时间为9.3个月（95％CI，8.2-10.8个月）。 EGFR-TKI治疗后，PFS与EGFR基因突变丰度显著不同（P = 0.014）。当exon19或exon21 vs仅exon19的EGFR突变丰度的临界值分别> 26.7％和61.8％时，中位PFS明显更长。对于接受EGFR-TKI作为一线治疗的患者，高突变丰度组的中位PFS明显高于低突变丰度组（12.7 vs 8.7个月，P = 0.002）。结论：EGFR-TKI治疗后，EGFR基因中exon19del突变丰度较高的患者，PFS获益更大；一线EGFR-TKI治疗导致高突变丰度患者的PFS改善。

综上所述，笔者认为EGFR突变丰度固然对靶向治疗有一定意义，然而当前对突变丰度的应用还存在明显不足。丰度概念混杂，没有统一标准，各种检测方法缺乏绝对可比性。另外，突变拷贝数的检测在一定程度上受到各种标本所含肿瘤细胞的比例不同的影响，而且很多EGFR突变肺癌合并存在EGFR基因扩增，丰度检测是否需要进行肿瘤细胞比例和基因扩增的校正还需要更多的探索。

参考文献

1. Siegel ＲL，Miller KD，Jemal A． Cancer Statistics，2018［J］.CA Cancer J Clin，2018，68( 1) : 7-30．

2. Yung TK, Chan KC, Mok TS, et al. Single-molecule detection of epidermal growth factor receptor mutations in plasma by microfluidics digital PCR in non-small cell lung cancer petients. Clin Cancer Res, 2009, 15(6): 2076-2084.

3. Yang X, Zhuo M, Ye X, et al. Quantification of mutant alleles in circulating tumor DNA can predict survival in lung cancer. Oncotarget, 2016, 7(15): 20810-20824.

4. Mutation Abundance Affects the Therapeutic Efficacy of EGFR-TKI in Patients With Advanced Lung Adenocarcinoma: A Retrospective Analysis.

上述内容仅供医学专业人士阅读。

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责任编辑：Zack
排版编辑：Joanna