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【E/T案例秀】吉非替尼长期续航，奥希替尼接力治疗晚期非小细胞肺癌患者一例

2020年02月05日

作者：江苏省南通市肿瘤医院肿瘤内科陈佳

EGFR突变型非小细胞肺癌人群是晚期肺癌中的“幸运儿”，目前已上市的一代、二代、三代EGFR-TKI靶向药物的治疗可让患者获得长期高质量的生存，是目前肿瘤精准治疗的典范。尤其伴随着奥希替尼的国内上市，更让国内患者的生存优势提升到新高度。今天带来一例晚期肺腺癌胸膜/脑/淋巴结多发转移的患者，经奥希替尼治疗后肿瘤退缩，患者症状明显缓解。针对这样的患者会带来什么样的思考呢？

案例资料：

患者65岁女性，因“左肺癌术后多发转移综合治疗五年余”入院。

查体：ECOG 1分，胸骨无压痛及叩击痛，双侧胸廓对称无畸形，胸壁可见手术切口，左肺呼吸音低，未及干湿啰音。腹软，无压痛反跳痛，移动性浊音阴性，双下肢不肿。

既往史家族史：有高血压病史数年，平素行氨氯地平及厄贝沙坦控制血压，效果可。面瘫病史一年余，经治疗后稍好转。既往有腔隙性脑梗塞病史多年。

入院诊断：1. 左肺癌术后脑、胸膜转移Ⅳ期 2. 原发性高血压3. 腔隙性脑梗死

诊疗经过：患者2014.07.26于外院行胸腔镜下肺癌根治术，术后病理：左上肺中分化腺癌，以腺泡为主型，少量为贴壁型，癌肿最大径约1厘米，癌侵犯肺脏层胸膜，脉管内见癌栓，未见明确神经侵犯现象，支气管切缘未见癌，淋巴结见癌转移（支气管旁淋巴结1/10枚）。行EGFR基因检测示EGFR 19del基因突变。术后头颅+胸腹部CT未见明显异常。2014-08-26起予“多西他赛120mgd1+顺铂40mgd1-3”辅助化疗四次。2015-11-14患者常规复查，头颅MRI提示左侧枕叶脑转移可能大，双侧额、枕叶多发腔隙性脑梗塞。2015-11-19日始予全脑姑息放疗，DT35Gy/14次。2015年12月行PET-CT考虑左侧胸膜转移可能，结合患者EGFR基因检测示EGFR 19del基因突变，开始口服吉非替尼250mg靶向治疗，定期来我院门诊随访胸部CT疗效评价部分缓解。2018年11月因胸闷返院，彩超提示胸腔积液行胸腔穿刺，胸水注入白介素-2、顺铂、重组人血管内皮抑素等，胸水控制可。2018年12月行PET-CT：左侧胸膜多发转移，左侧胸腔积液，左腹股沟淋巴结转移，脑转移。行左腹股沟淋巴结穿刺活检，病理：转移性低分化腺癌，符合肺来源。基因检测：EGFR 20外显子 T790M突变（丰度4.37%），19外显子E746_A750del突变（丰度3.54%），突变负荷：1.61，MSS。后开始口服奥希替尼80mgqd靶向治疗至今，服药后胸闷明显好转，复查胸部CT提示左侧胸膜转移较前退缩，左胸水明显减少，颅内病灶稳定。

影像资料：

2018.12

2019.11

讨论：

手术作为早中期NSCLC的主要治疗手段能够使绝大部分肺癌患者得到治愈，但仍有一部分病人术后出现了复发或转移。结合该案例，不禁引起笔者反思，患者术后分期按照AJCC第八版分期^【1】为pT2aN0M0，IB期，分期较早，但为什么在术后一年半即出现脑转移呢？详细分析该患者术后病理可发现，外院手术未做到“完全性切除”，“完全性切除”的定义为：1.切缘阴性，包括支气管、动脉、静脉、支气管周围、肿瘤附近组织；2. 淋巴结至少6组，其中肺内三组，纵隔3组（必须包括七区）；3.切除的最高淋巴结镜下阴性；4. 淋巴结无结外侵犯。该患者仅清扫支气管旁淋巴结，未清扫纵隔淋巴结，并结合术后病理脉管内见癌栓，考虑该患者术后分期虽较早（pT2aN0M0，IB期），但存在高危因素，故行术后辅助化疗有一定必要性。

该患者术后辅助一年后复诊时发现脑转移，基因检测EGFR 19del基因突变，口服吉非替尼后评价部分缓解。众所周知，一代EGFR中吉非替尼的中位疾病进展时间为10-13个月^【2】，该患者持续口服吉非替尼三年，期间胸膜转移及脑转移均控制良好。一代EGFR-TKI耐药后再活检，基因检测提示：EGFR 20外显子 T790M突变（丰度4.37%），19外显子E746_A750del突变（丰度3.54%）。目前应用奥希替尼一年，病情控制稳定。回顾整体治疗过程，值得引起注意的是患者一线吉非替尼获益三年，其实在各地各大肿瘤中心不乏这样长期口服吉非替尼的患者，究竟药物的安全性如何？如何筛选应用EGFR-TKI长期获益的患者呢？笔者查阅了相关文献，Fred R. Hirsch等^【3】首次报告了接受吉非替尼治疗的非小细胞肺癌（NSCLC）患者的长期（> 10年）安全性，耐受性和生存数据。该研究选取患有晚期NSCLC的患者（n = 191）并进入吉非替尼临床访问计划（ICAP）（2011年6月至2013年1月）并先前从吉非替尼治疗中获得临床益处的患者（包括自2001年以来接受吉非替尼的患者），随访不良事件（AE）。一部分患者（n = 79）接受调查。结果：截至2016年9月，191例患者中有55例（39％）仍接受长期吉非替尼治疗。总体而言，报告有64例患者（34％）出现严重AE（SAE），其中大多数归因于基础疾病或合并症；只有3例患者（1.6％）的SAE被认为可能与吉非替尼相关。吉非替尼治疗的中位持续时间为11.1年（ICAP之前为7.8年，ICAP期间为3.5年），从开始治疗起的10年和15年生存率分别为86％和59％。结论：接受吉非替尼治疗的晚期非小细胞肺癌长期生存者的长期安全性良好。仍计划对可用肿瘤标本进行分子研究，以发现可预测长期生存的特征。期待未来能有相关研究发表，引领我们寻找能从EGFR-TKI中长期获益的优势人群。

参考文献

1. Detterbeck, Frank C. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Methodology and Validation Used in the Development of Proposals for Revision of the Stage Classification of NSCLC in the Forthcoming (Eighth) Edition of the TNM Classification of Lung Cancer.

2. D. Westover, J. Zugazagoitia，et al. Mechanisms of acquired resistance to first- and second-generation EGFR tyrosine kinase inhibitors. Annals of Oncology 29: 10–19, 2018.

3. Fred R. Hirsch, Lecia V. Sequist et al. Long-term safety and survival with gefitinib in select patients with advanced non-small cell lung cancer: Results from the US IRESSA Clinical Access Program (ICAP).

上述内容仅供医学专业人士阅读。

^{CN-44619 有效期 2021/2/9}