首页 > 文章详情

【大咖来啰】李涛教授和霍伟教授：软组织肉瘤免疫治疗新星冉起，安罗替尼联合助力

2020年03月24日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

软组织肉瘤(STS)是一类异质性极高的恶性肿瘤，药物治疗进展缓慢，疗效也不尽如人意，但抗血管生成药的问世为患者带了新的希望。近年来，以免疫检查点抑制剂为代表的免疫治疗在多个瘤种的治疗中取得诸多突破性进展。那么，在软组织肉瘤中，抗血管联合免疫治疗的进展如何，未来有何期许？【肿瘤资讯】特邀浙江省肿瘤医院骨软组织肿瘤外科李涛教授和大连市中心医院肿瘤内一科霍伟教授分享软组织肉瘤目前的治疗现状与挑战、抗血管联合免疫治疗最新进展及其未来发展方向进行了采访，详情如下。

上：李涛教授下：霍伟教授

李涛教授

浙江省肿瘤医院骨和软组织肿瘤外科主任医师
中国抗癌协会肉瘤专业委员会软组织肿瘤学组副组长
浙江省抗癌协会皮肤肿瘤专业委员会主任委员
浙江省抗癌协会骨和软组织肿瘤专业委员会副主任委员
浙江省癌症中心恶性黑色素瘤诊治中心主任
浙江省抗癌联盟骨和软组织肿瘤学组副主任委员
中国康复医学会重建外科专业委员会体表肿瘤整形学组委员
《中国软组织肿瘤专家共识》、《中国恶性黑色素瘤诊治指南》、《中国临床肿瘤学会CSCO常见恶性肿瘤诊疗指南2019》、《中华肿瘤学杂志》编委

霍伟教授

大连市中心医院肿瘤内一科主任硕士研究生导师
大连市肿瘤一级重点学科学科带头人
现任中国抗癌协会化疗专业委员会青年委员会委员
辽宁省医学会肿瘤学分会委员
辽宁省抗癌协会肿瘤靶向治疗、肿瘤MDT专业委员会委员
辽宁省中西医结合学会肿瘤专业委员会委员
辽宁省生命关怀协会理事
美国内布拉斯加州医学中心EPPLY肿瘤研究所高级访问学者

国内软组织肉瘤的流行病学、治疗现状和面临的挑战

李涛教授：对于早中期的软组织肉瘤，首选手术治疗。但因软组织肉瘤位置相对较深，诊断时原发灶都比较大，手术治疗会存在一定的难度，手术后复发率和远处转移率相对较高。对于高危患者，术后辅助治疗可带来获益，但目前缺乏有效的辅助治疗方案。对于局部晚期不可手术的患者，以蒽环类和/或异环磷酰胺为基础的化疗方案是目前的标准一线方案，总有效率仅10%～25%，疗效尚不令人满意。随着基因检测技术的发展，一些具有潜力的治疗靶点和异常信号通路陆续被发现，靶向治疗为患者带来了新的希望，如克唑替尼用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）融合患者、Larotrectinib用于治疗神经营养性酪氨酸受体激酶(NTRK)融合患者，均取得了比较满意的效果。然而，这些基因变异患者十分少见，我们仍需寻找更多的有效治疗靶点和相关药物给予治疗。

霍伟教授：软组织肉瘤是来源于间叶组织的一大类恶性肿瘤的统称。软组织肉瘤包括很多的亚型，在我国乃至全球发病率均较低，但对于未成年人，肉瘤发病率在恶性肿瘤总发病率中相对占比更高，为10%左右。软组织肿瘤主要发生在肢体，其次在腹膜后，再次在躯干和头颈部。WHO2013软组织肿瘤分类根据组织学来源将其分为12大类，再根据形态学和生物学行为不同加以区分，亚型多达50多种，包括常见的未分化多形性肉瘤、平滑肌肉瘤、脂肪肉瘤、血管肉瘤等，其中儿童以横纹肌肉瘤多见。软组织肉瘤具有高度的异质性，表现为遗传学和临床特点上的差异，因此生存差异也很大。恶性程度较低的患者预后较好，而一些高级别软组织肉瘤的患者治疗效果较差，预后也比较差。

软组织肉瘤传统的治疗手段包括手术、放疗和药物治疗，目前越来越提倡多学科综合治疗。手术是软组织肉瘤最主要的治疗手段，也是根治性治疗手段，但很多患者在确诊时已经不能进行手术，此外即使是接受了手术治疗，一些高级别肿瘤患者术后复发率也达到40%～50%；超过50%的反复复发患者可能出现远处转移。对于这类患者，药物是主要的治疗手段。传统药物治疗是化疗，阿霉素和异环磷酰胺仍是一线标准治疗的基石药物，但一线化疗失败后可选择的化疗方案有限。近年来，靶向治疗和免疫治疗的发展为软组织肉瘤的二线治疗带来了曙光。美国食品药品监督管理局（FDA）已经批准帕唑帕尼用于除脂肪肉瘤以外的软组织肉瘤二线治疗，我国自主研发的安罗替尼目前也已获NMPA批准用于晚期软组织肉瘤，为中国患者带来了治疗新希望。近几年，免疫治疗也成为研究热点，在一些特定亚型患者中，单药免疫治疗以及免疫联合治疗显示出一定的抗肿瘤效果，指南已推荐一些免疫治疗药物作为某些特定亚型患者的二线治疗选择。

进展颇多，免疫治疗在软组织肉瘤中初露曙光

李涛教授：在刚刚过去的欧洲肿瘤内科学会(ESMO)年会上，软组织肉瘤领域有几个值得关注的进展。第一，纳武利尤单抗联合舒尼替尼治疗软组织肉瘤，达到主要终点，6个月无进展生存率PFR为50%（图1），该联合方案对于抗血管治疗敏感的亚型表现出有效性。第二，另有研究评估了免疫检查点抑制剂联合免疫微环境调节剂如帕博利株单抗联合吲哚胺2,3-双加氧化酶(IDO)抑制剂epacadostat治疗晚期软组织肉瘤。虽然联合方案相对安全，耐受性好，但疗效有限（图2）。第三，艾立布林对比达卡巴嗪治疗软组织肉瘤的临床回顾分析。在一些复发性局部晚期或转移性脂肪肉瘤和平滑肌肉瘤中，艾立布林的总生存（OS）优于达卡巴嗪组。亚组分析显示，艾立布林在脂肪肉瘤中的疗效更为显著，相比于达卡巴嗪，可显著延长OS。因此，对于既往治疗过的脂肪肉瘤或平滑肌肉瘤，艾立布林可以作为重要的二线选择。

微信图片_20191229061210.png

图1. 纳武利尤单抗联合舒尼替尼治疗软组织肉瘤

微信图片_20191229061216.png

图2. 帕博利珠单抗+epacadostat 治疗晚期肉瘤

霍伟教授：目前来说，免疫治疗是软组织肉瘤的研究热点，细胞程序性死亡受体-1／程序性死亡-配体1（PD-1／PD-L1）单抗单药或联合治疗在某些亚型软组织肉瘤中显示出一定的抗肿瘤活性，如帕博利珠单抗在未分化多形性肉瘤和腺泡软组织肉瘤中显示出很好的疗效。2019年中国临床肿瘤学会(CSCO)软组织肉瘤指南推荐，免疫治疗可作为这两个特定亚型患者的二线治疗选择。在2017年美国临床肿瘤学会年会(ASCO)上公布的SARC 028研究中一个队列评估了帕博利珠单抗用于治疗软组织肉瘤的疗效，其中在未分化多形性肉瘤和去分化脂肪肉瘤这两个亚型中，帕博利珠单抗显示出很好的疗效。这两个亚型均入组10例患者，客观缓解率（ORR）分别为40%和20%。2019年ASCO公布了这两个亚型的扩展研究结果，每个亚型扩展到40例，结果并不十分令人满意，在未分化多形性肉瘤中ORR为23%，去分化脂肪肉瘤仅为10%，单药有效率相对欠佳（图3）。2019年ASCO大会上还公布了一些免疫联合治疗如联合化疗或免疫检查点抑制剂。阿霉素是晚期软组织肉瘤的一线药物，在帕博利珠单抗联合阿霉素治疗的研究中，主要终点并未达到，预设的ORR终点为29%，实际结果仅为22%；无进展生存期（PFS）达到7.8个月，相比阿霉素既往4.1个月的PFS有了显著延长，但这仅仅是一项I/II期研究。另两项研究均为免疫联合免疫，第一项为纳武利尤单抗联合NKTR214治疗软组织肉瘤的I/II期研究，仅在未分化多形性肉瘤中达到了终点，其余亚型都以失败告终。第二项为新型肿瘤疫苗CMB305和Atezolizumab联合，主要用于滑膜肉瘤，虽然联合方案安全性尚可，但PFS和OS均未达到研究终点。后续的分析显示，两个治疗组基线不匹配，联合组患者分期更晚，前线治疗更多。

微信图片_20191229061142.png

图3. 帕博利珠单抗单药治疗软组织肉瘤——SARC028的扩大试验

总体而言，在软组织肉瘤领域，免疫联合治疗仍有很长的路要走，如何寻找免疫治疗的优势人群、能否通过标志物筛选合适的免疫联合方案适用人群等问题是未来的研究热点。

安罗替尼等抗血管生成药物联合免疫治疗有望提高软组织肉瘤的治疗疗效

李涛教授：总体而言，晚期软组织肉瘤的有效治疗手段相对较少，对免疫检查点抑制剂治疗反应欠佳，尤其是单药疗效有限，免疫联合治疗可能会提高疗效。比如，A091401研究探索了纳武利尤单抗联合依匹木单抗治疗转移性肉瘤的多中心II期研究显示，单药对比联合方案的ORR分别为3% vs 16%，中位PFS（mPFS）分别是2.1 vs 4.4个月，联合治疗的疗效优于单药治疗。从病理亚型来看，横纹肌肉瘤、腺泡状软组织肉瘤和多形性未分化肉瘤等亚型可能从免疫中获益更多。需要注意的是，联合治疗的不良反应发生率更高，我们需要关注联合治疗的不良反应以及药物经济学。

目前还有很多的免疫联合方案如免疫联合化疗、联合靶向治疗等。在晚期软组织肉瘤治疗中，未来可能探索出一些更好的预测标志物和联合方案，如免疫治疗联合抗血管生成酪氨酸激酶抑制剂（TKI）药物，尤其是国产原研药物安罗替尼，目前已经获批软组织肉瘤适应证，可以作为非常好的联合伴侣进行研究。

霍伟教授：软组织肉瘤是异质性较高的肿瘤，且亚型繁多，进行研究和治疗时对不同亚型一视同仁显然是不合适的。对于未来的研究，首先需要细选亚型；其次肉瘤可能是一个免疫原性较弱的肿瘤，需要采用联合治疗，将冷肿瘤变成热肿瘤；另外，选择哪类药物进行联合治疗也是一个研究方向。目前，抗血管生成治疗联合免疫治疗已在多个瘤种如肝癌、肺癌中取得了很好的疗效。抗血管生成联合免疫在软组织肉瘤治疗领域也有一些探索，2018年ASCO报道了阿昔替尼联合帕博利珠单抗治疗软组织肉瘤显示出一定的疗效和安全性，提示抗血管生成药物联合免疫治疗可能是未来的研究方向。另外，安罗替尼作为国产抗血管生成多靶点TKI药物，其治疗软组织肉瘤的IIB期临床研究数据显示出较好的临床疗效，尤其在腺泡状软组织肉瘤（一线治疗）、平滑肌肉瘤和滑膜肉瘤中疗效尤其显著（图4，5），且不良反应发生率低。目前国家药品监督管理局（NMPA）也已批准安罗替尼治疗软组织肉瘤的适应证，希望安罗替尼联合免疫治疗能为更多的肉瘤患者带来生存希望。

图4. 2018年ASCO公布安罗替尼治疗STS随机对照IIB研究结果

图5 安罗替尼显著延长滑膜肉瘤、平滑肌肉瘤、腺泡状软组织肉瘤等多种亚型的PFS

责任编辑：肿瘤资讯-Amiee
排版编辑：肿瘤资讯-细胞田