第95例
摘要：HER2阳性乳腺癌肿瘤细胞的增殖高度依赖HER2通路，这类肿瘤侵袭性强、易出现复发转移，预后不良。抗HER2靶向治疗的问世，为这类患者带来了新希望，显著改变了这类患者的疾病进程，使患者长期生存成为可能。近年来，随着帕妥珠单抗的上市，妥妥双靶方案的使用较单用曲妥珠单抗，进一步降低了疾病复发风险，使晚期患者长期生存成为可能。
此病例中，患者出现两次进展，然后发生转移，最终在二线治疗中通过双靶治疗实现CR的疗效，目前仍持续获益，值得研究和探讨。
济宁市第一人民医院北院区 济宁肿瘤医院 肿瘤三科
大连医科大学肿瘤学专业
济宁抗癌协会会员
中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会委员
CSCO会员
基本情况
患者女性，47岁，未绝经，末次月经2019年1月8日。
既往手术及辅助治疗
2014年2月
发现右乳结节。
2014年2月25日
行右乳癌改良根治术
术后病理：
右侧乳腺浸润导管癌Ⅲ级，部分为导管癌，肿物大小2.6×1.6×1.5cm，右侧乳头及底切缘均未见癌。右乳Ⅰ水平淋巴结（2/18）查见转移癌，右腋窝Ⅱ水平淋巴结（0/16）未查见转移癌。
免疫组化结果：
ER（-），PR（-），Her-2（3+），E-cadherin（+），Ki-67（+，40-50%），ck5/6（-），EGFR（-），残余肌上皮calponin（+），p63（+）。
诊断：右乳腺癌术后（pT2N1M0 ⅡB期），分子分型：HER-2（+）型。
术后辅助治疗方案为：
2014年3月5日至2014年8月9日行AC-TH共8周期，后曲妥珠单抗持续应用至满1年（440mg 每3周1次）。2014年8月25日行右侧胸壁及区域淋巴结放疗。
第一次进展
2018年3月
出现咳嗽、憋喘。
胸部强化CT
双肺转移、纵隔多发淋巴结转移、左侧颈部及锁骨上区多发淋巴结转移、双侧胸腔积液、心包积液。
上腹部CT、颅脑MR、ECT未见异常
2018年4月12日
行肺部占位穿刺病理：考虑乳腺癌转移。
免疫组化：癌细胞CK8/18（+）、ER（-）、PR（2+，50%）、Her-2（3+）、mammglobin（+）、GATA-3（+）、Hepatocyte（-）、GPC-3（-）、Ki-67阳性细胞数约40%。
一线治疗
2018年4月16日
开始接受GXH 6个周期治疗（吉西他滨1.6 d1、8 ivgtt+卡培他滨2.0 d1-14 po+曲妥珠单抗440mg d1 ivgtt，q21d），后行曲妥珠单抗靶向治疗5周期，每3周1次，末次治疗到2019年1月6日。
第二次进展
2019年1月21日
胸部+腹部强化CT
显示：1）右乳癌术后改变；2）双肺散在高密度影，较前增多、增大，考虑转移瘤，局部合并感染可能；3）双肺上叶磨玻璃密度结节影；4）纵隔内及双侧肺门多发肿大淋巴结，考虑转移，局部较前片增大；5）双侧胸膜局限增厚，右侧胸腔及心包少量积液；6）左侧腋窝高密度影并多发小淋巴结，较前相仿。
图1. 2019年1月21日胸腹部CT示疾病进展
二线治疗
2019年1月21日
开始接受紫杉醇+双靶治疗（紫杉醇240mg d2+曲妥珠单抗440mg d1+帕妥珠单抗840mg d1，q21d）二线治疗，治疗后肺部转移病灶明显缩小，疗效评价为CR。
图2. 二线治疗前后肺部病灶变化：
左图和右图分别为治疗前和后对照
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✴ 专家点评 ✴
中山大学孙逸仙纪念医院院长助理、乳腺肿瘤中心副主任、乳腺肿瘤中心内科主任、肿瘤科副主任、Ⅰ期临床研究中心主任
中国抗癌协会化疗专业委员会常务委员
广东省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员.
中国研究型医院学会乳腺专业委员会常务委员
广东省抗癌协会遗传性肿瘤专业委员会副主任委员
广东省胸部肿瘤防治研究会乳腺癌专业委员会副主任委员
广东省中医药学会乳腺病专业委员会副主任委员
广东省保健协会乳腺保健分会副主任委员
广东省健康管理学会生育力保护专业委员会副主任委员
中山大学孙逸仙纪念医院乳腺肿瘤中心 党支部书记
广东省医学会肿瘤学分会青委会 副主委
中国女医师协会乳腺疾病研究中心青委会 常委
广州市抗癌协会乳腺癌专业委员会 常委
广东省医院协会肿瘤防治管理专业委员会 委员
广东省药学会专家委员会 委员
广东省中医药学会乳腺病健康管理专业委员会委员
点评
患者绝经前女性，47岁，右乳癌术后肺、淋巴结转移，伴有胸腔积液、心包积液，HER2阳性型，既往曲妥珠单抗辅助治疗继发耐药。解救治疗期间予以化疗+帕妥珠单抗+曲妥珠单抗的双靶方案后达到CR，疗效显著，患者生活质量得到改善。基于患者一般情况、既往治疗和手术病理等，结合美国NCCN 2019 V3乳腺癌指南和《中国临床肿瘤学会（CSCO）乳腺癌诊疗指南（2019）》，在治疗过程中存在以下关键环节及思考：
1. 辅助阶段接受双靶强化抗HER2治疗，有望进一步降低疾病进展风险
HER2阳性乳腺癌依赖于HER2通路驱动肿瘤细胞的增殖，在所有乳腺癌中占比20%~30%，这类肿瘤侵袭性强、具有较高复发率，抗HER2治疗是首要选择。1年的曲妥珠单抗已经成为HER2阳性乳腺癌辅助治疗标准，而针对高危人群寻求强化治疗是临床的重要选择。APHINITY研究是一项前瞻性、国际多中心、随机对照、Ⅲ期临床研究，首次证实了曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗的双靶方案应用于HER2阳性乳腺癌辅助治疗，能进一步改善患者预后，双靶治疗能够降低iDFS事件（HR=0.81；95%CI 0.66~1.00；P=0.045），且亚组分析显示淋巴结阳性和激素受体阴性患者的双靶获益更多，安全性良好，为双靶辅助治疗奠定了基础，获得了各大指南的推荐。2019年 SABCS会议进一步公布了其6年长期随访数据：双靶组vs单靶组6年iDFS率分别为90.6% vs 87.8%（HR = 0.76；95% CI 0.64~0.91；P = 0.0031），对比三年的数据我们进一步观察到绝对获益的增加；亚组分析显示：淋巴结阳性亚组的双靶组vs对照组的6年iDFS率分别为87.9%和83.4%，绝对值差值进一步扩大为4.5%；无论HR状态如何，患者均能从双靶治疗中获益。安全性良好。6年结果进一步证实了双靶辅助治疗是低毒高效的治疗选择。目前，帕妥珠单抗也已经在中国获批用于HER2阳性患者辅助治疗，且于今年11月28日通过谈判进入医保目录。
上述患者术后分期为pT2N1M0，ⅡB期，术后辅助治疗为AC*4-TH*4，曲妥珠单抗用满1年。根据APHINITY研究，鉴于患者腋窝淋巴结阳性，可以考虑在辅助阶段接受双靶抗HER2治疗，有望进一步降低患者的复发风险。同时推荐该患者在术前进行乳腺肿物穿刺，明确分子分型，考虑抗HER2联合化疗的新辅助治疗，或能够给患者带来更多获益。
2. 复发转移阶段，应持续抗HER2治疗，并进行方案的优化
既往H0648g、M77001等研究表明，紫杉类化疗联合曲妥珠单抗成为化疗联合靶向的基础方案，奠定了在晚期HER2阳性乳腺癌中的一线治疗地位。CLEOPATRA研究显示帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛对比曲妥珠单抗+多西他赛显著提高OS 15.7个月，已经成为国际上HER2+MBC一线标准治疗。在今年的ASCO大会上进一步更新了CLEOPATRA研究最终的OS结果，结果显示帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛对比曲妥珠单抗+紫杉醇仍具有显著的生存获益，两组中位OS分别为57.1与40.8个月（绝对差值16.3个月；HR=0.69；95%CI：0.58-0.82）；两组的8年OS率分别达到37%和23%。此外，来自于中国的HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗的PUFFIN研究结果也在今年ASCO大会上发布，在中国晚期HER2阳性患者中使用帕妥珠单抗同样可以带来很大的获益，对中国HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗具有重要的指导意义。
上述患者曲妥珠单抗辅助治疗继发耐药，基于CLEOPATRA研究，应首选多西他赛+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗的治疗方案，但考虑到当时帕妥珠单抗尚未在中国上市，根据HERMINE研究及GBG26研究，也可采取继续曲妥珠单抗、更换化疗药的治疗策略，因此一线选择了GXH 6个周期治疗，PFS 10个月。
当然，二线标准方案应首选T-DM1，而小分子TKI也是值得推荐的治疗选择。此外，Ⅲ期、随机、多中心PHEREXA研究入组既往曲妥珠单抗一线治疗发生进展的HER2阳性晚期乳腺癌患者，对比帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+卡培他滨与曲妥珠单抗+卡培他滨的疗效与安全性，结果显示曲妥珠单抗和卡培他滨的基础上联合帕妥珠单抗PFS延长2.8个月（HR=0.83；95%CI 0.68~1.02），OS延长9.1个月（HR=0.76；95%CI 0.60~0.98）。本例患者在晚期二线治疗时选择帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+紫杉醇方案达到CR，且目前仍持续获益。
小结
HER2阳性是乳腺癌预后及疗效预测的重要标志物，提高HER2阳性乳腺癌的治疗效果，需要借助于优化靶向治疗、化疗选择、寻找新的分子标记物等，这些问题具有重要临床意义。本病例中双靶联合化疗的疗效值得肯定，应该尽早一线使用，让患者获得更大获益。
苏公网安备32059002004080号
