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【E/T案例秀】液体活检精准指导奥希替尼靶向治疗晚期非小细胞肺癌一例

2019年12月28日

作者：南通市肿瘤医院肿瘤内科陈佳

针对EGFR敏感突变晚期非小细胞肺癌的治疗，目前国内批准的靶向药物包括第一代吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，第二代阿法替尼和第三代奥希替尼。奥希替尼当前获批的适应证是继发T790M突变的非小细胞肺癌患者。一代EGFR-TKI耐药后再活检耐药机制分析显示T790M的突变50%左右，奥希替尼作为第三代EGFR-TKI，能够高效、选择性的作用于EGFR敏感突变和T790M耐药突变。今天展示一例规范化诊治的晚期非小细胞肺癌，液体活检精准指导奥希替尼靶向治疗的患者。

案例资料

患者56岁女性，因“右肺腺癌靶向治疗一年余”入院。

查体：ECOG 1分，胸骨无压痛及叩击痛，双侧胸廓对称无畸形，双侧语颤正常，双肺呼吸音清，未及干湿啰音。余无特殊。

既往史家族史：平时体健，否认有糖尿病、高血压病史；无肿瘤家族史。

初步诊断：右肺腺癌IV期

诊疗经过：患者2018年1月上旬开始出现胸闷气短，活动后明显，就诊外院CT检查提示右肺占位伴胸腔积液，考虑右肺癌伴远端阻塞性炎症可能性大，右肺门淋巴结肿大，纵隔小淋巴结。胸水脱落细胞提示肺腺癌。2018年3月份至我院就诊，查CT提示右肺上叶结节，考虑右肺癌伴阻塞性肺不张，右侧胸膜增厚，考虑转移，右侧胸腔积液、右肺下叶压迫性肺不张，纵隔、两肺门淋巴结。胸水脱落细胞见腺癌细胞，EGFR 21外显子L858R突变，胸腔内注入香菇多糖控制胸水。自2018年4月开始口服吉非替尼250mg qd靶向治疗，服药后出现Ⅰ度皮疹，Ⅰ度腹泻，外涂药物后缓解。期间2019年2月28日因CT提示肺部病灶轻微增大（仍评价疾病稳定SD），行外周血基因检测：EGFR 21外显子L858R阳性，T790M阴性。后继口服吉非替尼，2019年6月来患者出现胸背部疼痛加剧，NRS3分，2019年6月6日至门诊查胸部CT平扫提示右肺上叶病灶较前增大（9.1cm*7.6cm），右侧胸腔积液（部分包裹）与前相似，右侧胸膜局部较前增厚，两肺小结节部分较前稍增大，纵膈及两肺门淋巴结部分较前增大。外送血液全基因检测提示：EGFR基因21号外显子p.L858R错义突变，丰度0.72%，EGFR基因20号外显子p.T790M错义突变，丰度0.34%，TP53基因6号外显子p.L194R错义突变，丰度0.54%。2019年6月开始口服奥希替尼80mg qd靶向治疗，服药后复查CT：右肺病灶较前明显缩小（直径约4cm），右侧胸膜增厚较前部分退缩，纵隔及肺门淋巴结较前缩小。患者服药期间仅出现Ⅰ度皮疹，目前已服药6月。

2019年6月 NGS（血液）

2019年6月 CT

2019年10月 CT

讨论

关于“精准医学”，美国国立癌症研究所给出的定义是：将个体疾病的遗传学信息用于指导其诊断或治疗的医学。近年研究发现，某些肿瘤的发生和发展与特定的基因突变密切相关，我们称这些基因为“驱动基因”，现阶段对肺腺癌驱动基因的研究较为成熟，同时基于驱动基因版图的肺癌精准治疗也取得了重大成就。

EGFR为肺癌领域研究最多的驱动基因，相关的临床研究不胜枚举，多个随机对照临床研究提示，一代/二代药物（以吉非替尼为代表）对比化疗可显著改善患者的PFS，并且毒副反应可耐受。EGFR-TKI耐药后机制分析显示T790M的突变50%左右^[1]。奥希替尼作为第三代EGFR-TKI，能够高效选择性的作用于EGFR敏感突变和T790M耐药突变。在2019年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会(ESMO ASIA)上， AURA3^[2]研究公布了其总生存（OS）结果，对于经EGFR TKI治疗进展后的EGFR T790M突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者，奥希替尼组的中位OS为26.8个月, 对照组为22.5个月（HR=0.87；95%CI：0.67～1.12；P=0.277），为广大临床医生临床诊疗提供依据。

虽然驱动基因检测的金标准仍是组织标本检测，但随着液体活检研究的深入，国际和国内多项前瞻性研究数据提示，EGFR基因突变血液检测敏感性在80%左右，特异性达95%以上^[1]。因此国内外各大指南推荐，对于不能获取肿瘤组织标本的患者，可使用血液DNA检测指导临床方案的决策。2019年CSCO原发性肺癌指南^[3]指出：EGFR突变检测，若肿瘤标本无法获取或量少不能行基因检测，可通过外周血游离/肿瘤DNA(cf/ctDNA)进行EGFR突变检测（2A类证据）。EGFR TKIs耐药患者，建议再次活检进行EGFR T790M检测；不能获取肿瘤标本的患者，建议行ctDNA EGFR T790M检测（2A类证据）。

BENEFIT临床研究^[4]发表于《柳叶刀·呼吸病》杂志，这是一项开放标签单臂前瞻性的多中心Ⅱ期临床研究，研究纳入Ⅳ期转移性肺腺癌患者，使用数字微滴PCR（ddPCR）检测患者血浆ctDNA的EGFR 19外显子缺失和21外显子L858R突变，使用二代测序（NGS）检测ctDNA的其他伴随突变，并评价ctDNA的EGFR突变（ddPCR检测）和组织学（ARMS检测）的一致性，敏感性，特异性，阳性预测价值和阴性预测价值。共391例配对组织和血液标本进行一致性分析，188名患者具有ctDNA EGFR突变并接受EGFR-TKI治疗，其中180名组织和血浆都检测到突变，8名仅在ctDNA检测到EGFR突变。183名患者进行疗效分析，出现获得性T790M突变的患者中，从检测阴性到T790M阳性出现的时间是7.6个月，从T790M阳性到疾病进展的时间是2.0个月。进行血检和组织学检测的一致性分析，发现血检的敏感性是70.0%，特异性是93.9%，阳性预测价值95.8%，阴性预测价值61.2%，二者的一致性为78.0%。研究显示，基于ctDNA的EGFR突变分析可用于吉非替尼一线用药指导，结果与既往IPASS、WJTOG 3405等组织EGFR突变基础上的一线EGFR-TKI治疗研究基本一致，进一步证实了血浆ctDNA的EGFR突变检测和组织标本检测结果具有很好的一致性；同时动态监测了EGFR-TKI耐药基因T790M突变的变化，T790M突变检出早于影像学疾病进展，提示ctDNA可用于预测TKI治疗过程中的疾病进展。

综合本例晚期非小细胞肺癌患者治疗经过，一线吉非替尼靶向治疗10月后，肺部病灶较前稍增大（依据RECIST标准仍为SD），行外周血基因检测未及T790M突变。影像学确切评价进展后，再次送检外周血基因检测明确出现T790M突变，开始口服奥希替尼，与临床研究中数据相近。提示在临床实践中若能给患者实时动态监测T790M突变的变化，或可对临床治疗有一定帮助。

参考文献

1. Tatsuya Nagano，et al. Mechanism of Resistance to Epidermal Growth Factor Receptor-Tyrosine Kinase Inhibitors and a Potential Treatment Strategy.

2. Yi-Long Wu, et al. Overall survival (OS) from the AURA3 phase III study: Osimertinib vs platinum-pemetrexed in patients with EGFR T790M advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) and progression on a prior EGFR-tyrosine kinase inhibitor.

3.《2019年CSCO原发性肺癌指南》

4. Wang Z, et al. Detection of EGFR mutations in plasma circulating tumour DNA as a selection criterion for first-line gefitinib treatment in patients with advanced lung adenocarcinoma (BENEFIT): a phase 2, single-arm, multicentre clinical trial. Lancet Respir Med. 2018 Jul 12.

上述内容仅供医学专业人士阅读。

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