首页 > 文章详情

【E/T案例秀】吉非替尼序贯奥希替尼治疗晚期非小细胞肺癌患者一例

2019年12月23日

作者：四川大学华西医院肺癌中心罗锋

肺癌的治疗已踏步走进靶向治疗时代，然而大部分患者在使用一代或二代EGFR-TKI治疗后会产生耐药，耐药患者中约50%发生了EGFR T790M突变。奥希替尼是第三代EGFR-TKI，能够高效、选择性的作用于EGFR敏感突变和T790M耐药突变。今天分享一例应用吉非替尼序贯奥希替尼治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的病例。

案例资料：

患者女性，42岁，因“右肺腺癌术后2年余”于2017年7月入院。CT：右肺上叶可见软组织影。

查体：ECOG 1分，双侧胸廓对称无畸形，右侧胸壁可见长约15cm的手术瘢痕，胸骨无压痛及叩击痛，双侧语颤正常，双肺叩诊呈清音。查体无特殊。

既往史家族史：平时体健，否认有糖尿病、高血压病史；无肿瘤家族史。

初步诊断：右肺腺癌术后右肺转移

治疗经过：患者入院后复查CT：右肺上叶可见软组织影，边界欠清，邻近胸膜牵拉，最大径约为59mm×45mm，增强后可见轻度强化，上叶支气管受压，两侧肺门无增大，纵隔居中，气管通畅，纵隔内未见肿大淋巴结影。行右肺肿块穿刺，病理诊断：“右肺上叶”低分化腺癌，建议做EGFR基因检测。EGFR基因检测：提示21外显子L858R突变。2017.08.08 开始口服吉非替尼250mg每日一次。服用吉非替尼期间出现：Ⅰ级皮疹（面部）、Ⅰ级皮肤干燥（手足部），平日自用非处方保湿霜外涂面部及手足后症状可耐受。口服吉非替尼片18月后，2019月2月因“胸闷、气促症状逐渐加重”入院，2019.02.27行左侧胸腔穿刺置管：引流出淡黄色胸水 400ml，胸水找及脱落细胞。复查CT提示：右肺上叶肺癌术后复查；纵隔及双侧腋窝淋巴结肿大，对比2018.12.12片纵隔淋巴结较前増大，考虑转移灶。2019.03.12 行“超声支气管镜纵隔淋巴结活检”，检测结果：“4组淋巴结穿刺活检”低分化癌，建议免疫组化分类。2019.03.22 行EGFR基因检测（ARMS法）：21号外显子L858R阳性突变，20号外显子T790M阳性突变。2019.03.28结合患者再次活检及病理检测结果，调整治疗为奥希替尼80mg每日一次靶向治疗，患者无明显不适反应。复查CT：右肺上叶肺癌术后复查，与原片对比较前缩小；纵隔及双侧腋窝淋巴结肿大较前缩小。患者服用奥希替尼期间出现：Ⅰ级甲沟炎及皮肤干燥，平时自用非处方保湿霜外涂面部及手足后症状耐受可，目前持续服药。

讨论

尽管我们有众多的靶向药物和免疫药物，但晚期肺癌治疗过程中仍不可避免出现耐药。EGFR突变是目前肺癌靶向药物对应的主要驱动基因，常见的突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。最常见的有两种，第一种是19号外显子的缺失（19Del，45%），另外一种是21号外显子L858R（40%～45%）的突变。甲磺酸奥希替尼广泛用于治疗由EGFR T790M突变介导的酪氨酸激酶抑制剂耐药的EGFR突变阳性NSCLC。对奥希替尼的获得性耐药是一个日益严重的临床挑战，耐药机制同样伴随各种基因层面的原因，比如继发C797S的共生突变，其他旁路激活等。

已有一些研究报道了二线及以上使用奥希替尼治疗的耐药机制^[1]，但均为小样本研究，且混合分析了组织和血浆样本的结果。既往研究报道显示，奥希替尼二线及以上治疗，约42%～68%的患者会发生T790M突变丢失，同时常常伴随有其他一系列的耐药机制。此外，还检测到同一患者同时存在不同耐药机制，最常见的包括EGFR C797S突变伴随MET基因扩增。其他的耐药机制包括但不局限于除C797S突变的其他EGFR获得性罕见突变以及EGFR，HER2，KRAS，PIK3CA基因扩增等。

一项发表于JAMA Oncology的研究^[2]深入探讨了奥希替尼的获得性耐药分子机制及其临床行为，纳入多中心临床研究队列（n=143）和验证性试验队列（NCT01802632）（n=110）中选取接受奥希替尼（对既往EGFR-TKI耐药的T790M阳性）的晚期NSCLC患者。奥希替尼耐药后进行肿瘤活检进行下一代测序。采集血浆cfDNA进行基因检测，有条件的话进行连续采血。研究和分析于2017年11月9日完成。主要研究目的：奥希替尼耐药机制及其与停药时间的关系。结果：在可评估的143例患者中，有41例[28例（68％）女性]在对奥希替尼获得性耐药后进行了肿瘤下一代测序。在耐药时仍有T790M突变的13例患者（32％）中，有9例患者（22％）发现了EGFR C797S。在出现T790M缺失的28例患者中（68％），检测到了一系列竞争性抗性机制，包括一些新机制如获得性KRAS突变和可靶向基因融合。T790M丢失的患者中止治疗的时间较短（6.1个月 vs 15.2个月），说明出现了已有的耐药克隆。这项研究结果在110例接受奥希替尼耐药的cfDNA基因分型的验证队列中得到了证实。在EGFR突变水平的连续血浆样本研究中， T790M丢失与治疗1～3周后EGFR驱动突变水平的降低幅度较小存在相关性（降低100％ vs 83％； P=0.01）。结论和相关性：T790M突变介导的奥希替尼获得性耐药与早期耐药和一系列竞争性耐药机制有关。这些数据提供了晚期NSCLC中耐药性异质性的临床证据，未来期待能够克服多种伴随耐药机制或预防此类耐药性的临床试验策略。

期待在新的一年能揭示更多的耐药机制，进一步克服三代EGFR-TKI耐药，为患者获得更长的生存获益。

2017.07

2019.03.12

服用奥希替尼后

参考文献

1. Leonetti A, Sharma S et al. Resistance mechanisms to osimertinib in EGFR-mutated non-small cell lung cancer. Br J Cancer. 2019 Oct;121(9):725-737.

2. Oxnard GR, Hu Y et al. Assessment of Resistance Mechanisms and Clinical Implications in Patients With EGFR T790M-Positive Lung Cancer and Acquired Resistance to Osimertinib. JAMA Oncol. 2018 Nov 1;4(11):1527-1534. doi: 10.1001/jamaoncol.2018.2969.

上述内容仅供医学专业人士阅读。

^{CN-43178 Expiration Date:2020-3-25}

责任编辑：MJ
排版编辑：Joanna