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实践见真知，赵军教授分享EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗策略

2019年12月20日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

FLAURA研究显示，对于EGFR突变阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC），一线应用奥希替尼可以获得38.6个月的总生存时间（OS），一举跨越了单药一线治疗的三年OS大关。如何突破38.6个月的OS，进一步提高奥希替尼的疗效？临床实践中，这类患者的一线治疗策略需要综合考虑哪些因素？且听北京大学肿瘤医院赵军教授一一道来，【肿瘤资讯】特撰此文，以飨读者。

赵军

教授

北京肿瘤医院胸部肿瘤内一科副主任，内科教研室主任
北京医学奖励基金会肺癌青年委员会主任委员
中国抗癌协会呼吸内镜分会委员
精准医学与肿瘤康复专委会常委
中国老年学会老年肿瘤专业委员会委员
ASCO、CSCO会员
《肿瘤防治研究》杂志编委
《中国肿瘤临床》杂志审稿专家
Chinese Journal of Cancer Research 审稿专家

EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗，首选奥希替尼是基于循证医学证据的最佳选择

赵军教授：在2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，我们非常高兴能够看到FLAURA研究的OS结果。当然，该研究的主要研究终点是无进展生存（PFS），我们已经很明显得看到奥希替尼组获得了18.9个月的PFS获益，相对于第一代EGFR TKI，具有非常显著的差异。所以对于第一代和第三代EGFR TKI，如何在EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线治疗进行选择，答案已经非常明确。一线使用奥希替尼可以延长EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的PFS，但是奥希替尼对于患者OS的获益如何，很多医生提出了质疑。FLAURA研究显示奥希替尼的OS为阳性结果，达到了38.6个月，即一线应用第三代EGFR TKI，对于患者生存获益的改善非常显著。

当然从FLAURA研究的一些亚组分析上，我们其实看到了一些问题，比如EGFR 21号外显子L858R突变的人群和亚裔人群，他们使用奥希替尼的OS获益不显著。其实，在PFS上，奥希替尼对于这两个亚组的患者也有显著改善，相较于对照组，风险比（HR）的值为0.5左右。所以我认为将奥希替尼作为一线治疗，对于不同亚组的患者，其PFS获益仍然非常明确，肿瘤的缓解时间较长。至于奥希替尼对于亚裔人群的OS获益为什么会出现不太理想的状况，可能与亚裔人群后续接受的治疗与欧美人群不一致相关，比如中国患者可能使用阿帕替尼、安罗替尼或其他药物。另外，中国患者的基因突变情况可能也与欧美人群不太一样，可能存在共存基因突变，导致奥希替尼对亚裔人群的获益相对较少。我想，后期可能需要进行一些生物标志物的分析和相关的研究，基于二代测序（NGS）的数据，如何让更多的人群获益，如何选择最佳的人群使用奥希替尼作为一线治疗。

到目前为止，无论从PFS还是OS的数据上来讲，在不考虑经济因素的前提下，我认为EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的一线治疗，应选择疗效最好，PFS最长，且OS获益最好的药物，首选奥希替尼就是基于循证医学证据的最佳选择。

如何突破38.6个月的OS，提高奥希替尼的疗效？

赵军教授：奥希替尼的OS，相对于第一、二代EGFR TKI，确实是非常长足的进步。奥希替尼对于EGFR突变阳性晚期NSCLC患者的生存获益的改善非常显著，但是其OS毕竟是一个有限的数字，我们希望这类患者，能像ALK突变阳性患者一样，生存得更长。一方面，选择合适的人群可能是最重要的。比如，伴随TP53突变的患者可能使用奥希替尼的OS获益较少，所以对于这类人群，通过一些联合的治疗模式，能否延长他们的PFS，甚至OS，值得我们进一步探索。奥希替尼可以联合的治疗包括抗血管生成药物和化疗，抗血管生成药物有单抗类的贝伐珠单抗或者国产的小分子VEGFR TKI，而奥希替尼与化疗联合，可能和第一代EGFR TKI在前期进行的研究一样，可能延长患者的PFS，甚至OS。通过这些联合的治疗模式，可能会潜在得提升奥希替尼一线治疗的获益，但是研究仍需继续进行。针对什么样的人群来采取联合治疗模式呢？我认为需要针对的是一线使用奥希替尼或者第一代EGFR TKI，获益小的人群。如果患者采用单药治疗的获益良好，我们就没有必要增加过多的治疗负担和毒性风险。

所以，未来针对存在共存基因突变或者潜在使用奥希替尼治疗效果不佳的人群，采取联合的治疗模式，可能会使患者的获益更多。

临床实践中，综合考虑因素多多

赵军教授：在临床实践过程中，我们要遵循指南和循证医学证据。针对EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，我们会综合考虑。

首先，从基因层面考虑，到底是哪一类型的基因突变，有没有共存基因突变，这可能是决定患者使用EGFR TKI的最关键因素。

第二，我们需要考虑的是患者的体能状况和病灶的转移部位。因为不同的EGFR TKI针对脑转移或者脑膜转移的控制率是不一样的，而一些关键部位的转移，特别是脑转移和脑膜转移，对患者的生存影响非常巨大。所以如果患者合并脑转移或脑膜转移，我们当然要选用脑部药物浓度更高，对脑部转移灶的控制率更高的药物。

第三，要考虑患者对于药物毒性的承受能力。我们知道，一些EGFR TKI，特别是第二代药物，皮疹等不良反应的发生率非常高，甚至导致患者不能耐受而中止治疗。所以对生活质量要求比较高的患者，我们可能尽量规避使用第二代EGFR TKI。而第三代EGFR TKI，除了能够保证患者获得比较长的PFS，还是一个低毒的治疗手段。

另外，还有一些其他问题，比如肝脏毒性和合并用药。有些患者长期服用抑酸药物，比如奥美拉唑或西咪替丁，或者可能影响肝药酶的药物，那么可能对于第一代，甚至第三代EGFR TKI的使用略有影响，但是第二代药物在这方面似乎有一定优势，因为它和其他药物的相互作用更小。

奥希替尼目前在临床使用过程中，最大的问题还是经济问题，因为它没有被医保覆盖，对于经济收入相对低的患者，一线治疗首选奥希替尼，可能会有经济上的困难。如果我们国家的政策能够有所倾向，把高效低毒的药物纳入医保，我想可能会有更多的患者能够获益。

综上，当我们遇到特殊的人群时，无论从获益、药物的相互作用、病灶的转移部位，还是患者对毒副作用的承受能力和经济状况，我们都要进行综合考量，才能制定治疗方案。

2019年12月21日

王晓光

吉林省一汽总医院 | 血液肿瘤科

也许亚裔人群并存突变相对较多，所以对第三代EGFRTKI的一线治疗生存不如欧美

2019年12月21日

132****0113

好，好，

2019年12月21日

魏奇

蚌埠医学院第一附属医院 | 肿瘤科

学习了