肺癌是全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，近年来靶向治疗、免疫治疗为肺癌的治疗带来突破，走向个体化精准治疗之路。在即将过去的2019年，在肺癌领域有哪些重要的研究进展？哪些大事件值得大家重点回味呢？近期【肿瘤资讯】特别邀请到哈尔滨医科大学附属第二医院肿瘤内科的信涛教授，回顾2019年肺癌领域的重要研究进展。
主任医师 医学博士 硕士研究生导师
哈尔滨医科大学附属第二医院肿瘤内科
中国临床肿瘤学协作专业委员会（CSCO）理事
中国抗癌协会肺癌专业委员会委员
中国抗衰老促进会肿瘤营养专业委员会副主任委员
中国医促会黑龙江肿瘤精准医疗专业委员会主任委员
北京肿瘤防治学会肺癌专业委员会副主任委员
北京肿瘤防治学会姑息治疗专业委员会副主任委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会肺癌专业委员会主任委员
中国医药教育学会肿瘤免疫治疗专业委员会常委
吴阶平肿瘤多学科诊疗专业委员会常务委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会姑息与康复分委会常务委员
中国老年学学会老年肿瘤专业委员会分子靶向分委会常务委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会常委委员
中国医疗保健国际交流促进会肺癌预防与控制分会委员
中国控制吸烟协会第一届控烟与肺癌防治专业委员会委员
卫生部十三五教材编委
EGFR基因突变阳性晚期非小细胞肺癌一线治疗研究进展
信涛教授：在即将过去的2019年，表皮生长因子受体（EGFR）基因敏感突变晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗取得一定的成绩，尤其是一线治疗，不管是表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR TKI）的联合治疗还是单药治疗，均有非常多的研究数据公布。
首先在联合治疗方面，NEJ009研究的数据在Journal of Clinical Oncology（《临床肿瘤学杂志》）正式发表。在吉非替尼单药的基础上联合培美曲塞和卡铂，显著延长患者的无进展生存期（PFS），两组的中位PFS分别达到20.9个月和11.2个月（HR=0.49，P＜0.01）。
吉非替尼与化疗的强强联合同样带来了显著的总生存时间（OS）的获益，联合治疗组中位OS高达50.9个月，而单药治疗组则为38.8个月，联合治疗降低28%的疾病死亡风险（HR=0.722,P=0.021）。除此之外，联合治疗同样提高了治疗的客观缓解率（ORR：84% vs 67%，P＜0.001）。
EGFR TKI与化疗的联合能够获得更长的生存时间，有更高的有效率，能够延缓耐药的发生。另一方面，目前联合治疗方案中的三个药物均已经进入国家医保目录，患者经济负担较小，是较为适合中国国情的治疗模式，因而我个人比较推崇。
除了与化疗联合外，EGFR TKI联合贝伐珠单抗也为患者带来了显著的获益。CTONG 1509研究结果在2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布，相比厄洛替尼单药治疗，厄洛替尼联合贝伐珠单抗显著延长患者的PFS，中位PFS达到18.0个月。此外在亚组分析中，对于EGFR 21号外显子L858R突变的患者，联合组中位PFS达到19.5个月。既往EGFR TKI单药一线治疗L858R突变患者的疗效并不好，联合治疗带来非常巨大的惊喜。目前厄洛替尼和贝伐珠单抗同样在国家医保目录之中，患者接受程度较好，不良反应也易于管理。
在EGFR TKI单药治疗上，FLAURA研究的OS数据终于公布，相比于第一代的吉非替尼/厄洛替尼，第三代TKI奥希替尼作为一线治疗带来PFS和OS的双重获益。这是令人欣慰的结果，一线使用奥希替尼，会有更多的患者获益。但对于FLAURA研究的OS结果，专家学者也存在着一定的争议，例如奥希替尼并未给亚裔患者及L858R突变的患者带来OS的获益等，这其中的原因值得大家思考。
除了奥希替尼，ARCHER 1050研究也更新了OS数据，第二代的达可替尼也带来了OS的获益，并且值得注意的是在亚洲及L858R突变患者中，OS也是具有显著差异的。当然需要注意的一点是，ARCHER 1050研究并未纳入脑转移的患者。
整体而言，目前在EGFR基因突变阳性NSCLC的一线治疗上，有非常多的治疗选择，对于“1+3”、“2+3”、“3+X”等不同的治疗模式，同时也包括联合治疗，我个人认为需要根据患者的具体情况来制定相应的治疗策略，进行更为精细化的管理。
肺癌免疫治疗未来有望刮起中国旋风
信涛教授：靶向治疗为驱动基因阳性NSCLC的治疗带来非常好的生存获益，而近年来兴起的免疫治疗则为驱动基因阴性患者带来新的突破，成为临床中不可或缺的治疗手段。对于肺癌的免疫治疗，获益人群或免疫治疗相关生物标志物的寻找是目前探讨的热点，肿瘤PD-L1表达、肿瘤突变负荷（TMB）并非非常完美的生物标记物，未来仍需要更多的研究与探索。
回顾2019年肺癌免疫治疗的研究进展，我们非常欣喜地看到，有非常多国产PD-1单抗的研究数据相继公布。由上海市胸科医院韩宝惠教授牵头的安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗晚期NSCLC的研究结果在2019年世界肺癌大会（WCLC）上公布。研究结果显示，联合方案安全性良好，主要研究终点客观缓解率（ORR）高达72.7%，同时疾病控制率（DCR）达100%（图1），给我们带来非常巨大的惊喜。
图1 安罗替尼联合信迪利单抗一线治疗晚期NSCLC主要终点ORR分析
除此之外，在WCLC上，来自同济大学附属上海市肺科医院的周彩存教授汇报了卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗晚期非鳞NSCLC的Ⅲ期临床研究中期分析结果，对比单纯化疗，卡瑞利珠单抗联合化疗显著延长患者的PFS和OS。
当前免疫治疗异常火热，全球范围内开展的临床试验非常多。纵观这些临床试验，联合治疗是发展趋势，例如免疫联合化疗、联合放疗、联合抗血管生成治疗等，安罗替尼作为国内自主研发的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，联合免疫治疗具有不错的应用前景。另一方面，国内PD-1/PD-L1的研发异常火爆，目前已经有3个国内自主研发的PD-1单抗上市。中国作为后起之秀，有非常多的免疫治疗临床试验在中国开展，国内入组的患者数量是国外的好几倍，未来几年，将是中国免疫治疗临床研究成果集体展示的阶段，在国际上有望刮起中国风。
2019年小细胞肺癌领域的大事件
信涛教授：相比非小细胞肺癌，小细胞肺癌（SCLC）的治疗发展非常缓慢，但随着血管靶向治疗、免疫治疗的发展，SCLC的治疗格局也在发生着改变。在2019年SCLC的治疗上，有两个大事件。
第一个大事件是安罗替尼在国内获批SCLC适应证以及ALTER1202研究OS数据的公布。先前的数据显示，ALTER1202研究达到主要研究终点，相比安慰剂，安罗替尼治疗既往接受过至少2线化疗的小细胞肺癌患者，在主要研究终点上，将PFS延长了3.4个月（中位PFS：4.1个月 VS 0.7个月，HR=0.19，P＜0.0001，图2）。
图2 ALTER1202研究PFS结果
基于上述研究结果，2019年8月，安罗替尼获国家药品监督管理局（NMPA）批准，单药用于既往接受过至少2线化疗的SCLC患者的治疗。在9月底的ESMO年会上，吉林省肿瘤医院程颖教授口头报告了ALTER1202研究的OS数据。相比安慰剂，安罗替尼带来了OS的获益，降低47%的死亡风险（中位OS:7.3个月vs 4.9个月，HR=0.53,P=0.0029，图3）。
图3 ALTER1202研究OS结果
安罗替尼作为国内自主研发药物的代表，ALTER1202研究也是中国专家主导的临床研究，入组的均是国内患者，获得的是属于中国人自己的数据，具有浓厚的中国色彩。安罗替尼的获批上市，填补了临床治疗的空白，让更多的患者有了新的治疗选择，有更好的临床获益。
SCLC领域2019年的第二个大事件是CASPIAN研究结果在WCLC上公布，PD-L1抑制剂Durvalumab联合依托泊苷和顺铂作为一线治疗，相比化疗，为广泛期SCLC患者带来OS的获益，中位OS达到13.0个月，较化疗组延长了2.7个月。在广泛期SCLC的一线治疗上，这是非常大的突破。
不治已病治未病，降低肺癌发病率和死亡率需要整个社会共同努力
信涛教授：2019年肺癌领域热点研究不少，主要集中在免疫治疗及TKI的治疗。整体而言，联合治疗是晚期肺癌治疗的发展趋势，但在选择联合治疗时，我们必须考虑到患者的自身情况，综合考虑多方面的因素来决定治疗的策略。另一方面，国产药物的上市为患者增添了新的治疗选择，我们一直在强调民族的是世界的，但世界的未必是民族的，只有自己不断研发出好的药物，才能有更多的话语权。
除了肺癌的治疗，我们同样需要关注肺癌的预防，重视早诊早治。不治已病治未病，人民群众一定要有预防的意识。一级预防是重中之重，控制烟草、戒烟，降低环境污染，养成良好的生活习惯，注重心理健康，这些均属于一级预防，只有不断做好上述工作才能降低肺癌整体的发生率。
在早诊早治方面，对于高危人群，应当要加强体检，进行肺癌的筛查，早发现早诊断早治疗。相比晚期肺癌，Ⅰ期肺癌患者术后有非常好的生存获益，5年的生存率超过90%，而随着患者分期的增加，患者的5年生存率显著降低，因此早诊早治的重要性不言而喻。只有真正的做好预防、做好筛查、早诊早治，肺癌的发病率和死亡率才能够有非常大的降低，而要做好这些工作，需要整个社会的共同努力。
苏公网安备32059002004080号
