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有诺有节——节拍化疗热点研究Tempo-Lung：口服长春瑞滨节拍化疗为晚期NSCLC一线治疗提供新思路

2019年12月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

节拍化疗采用相对低剂量、高频度、持续应用细胞毒药物的模式，在延长疾病控制时间的同时，可以大大降低毒副作用。作为节拍化疗的代表性药物，长春瑞滨软胶囊在晚期非小细胞肺癌（NSCLC）中开展了多项研究，并取得不错的疗效和安全性数据，可作为临床治疗的选择之一，尤其适合不耐受含铂化疗方案的患者。

节拍化疗的概念和独特作用机理

节拍化疗是近年来兴起的一种新的治疗模式，通过相对低剂量、高频次的应用细胞毒性药物，使药物能够长时间维持在较常规给药剂量低、但仍能发挥有效抗肿瘤活性的血药浓度，同时可大大减轻药物毒副作用。相比于传统化疗，节拍化疗有其特殊的作用机理。一方面，节拍化疗通过缩短治疗间歇，降低肿瘤细胞在治疗间歇期的修复，实现持续抑制肿瘤血管修复增生和肿瘤细胞分裂增殖的作用。另一方面，节拍化疗还表现出免疫调节的作用^[1]。

与传统化疗主要针对快速增殖的肿瘤细胞不同，节拍化疗除了抑制肿瘤细胞增值以外，更主要的是作用于血管内皮细胞和肿瘤基质细胞。节拍化疗对比传统化疗的优势主要表现为以下3个方面: 1）节拍化疗可以有效延长治疗周期，同时降低治疗毒副作用；2）接受节拍化疗的患者，不需要或很少需要使用生长因子来加速恢复患者的骨髓抑制；3）节拍化疗治疗指数较高^[2]。

随机Ⅱ期临床研究Tempo-Lung最终结果公布：口服长春瑞滨节拍化疗 vs 每周传统方案用于不适合接受含铂化疗的晚期NSCLC一线治疗

研究背景

临床大约15～20%的晚期NSCLC不适合接受含铂化疗方案，口服药物——长春瑞滨软胶囊是一个公认的、疗效确切的晚期NSCLC化疗药物，可以取得较好的疾病控制，常规给药方案为每周给药60～80 mg/m²（单药化疗D1,8,15或联合化疗D1,8,每21天为1个周期）。

节拍化疗采用相对低剂量、高频度应用细胞毒化疗药物的模式，保证疗效同时减轻毒副作用。口服长春瑞滨单药治疗晚期NSCLC的节拍化疗给药剂量为50mg/D1，3，5，这一模式已经在多项晚期NSCLC的Ⅰ期和Ⅱ期研究中得到验证。Tempo-Lung研究是一项前瞻性Ⅱ期临床研究，随机对比了两种口服化疗模式：口服长春瑞滨软胶囊节拍化疗 vs 口服长春瑞滨软胶囊标准给药方式用于不适合含铂化疗方案的晚期NSCLC一线治疗。在2019 ESMO 及ESMO Asia大会上，分别展示了Tempo-Lung研究的主要结果和探索性分析一线治疗进展后二线治疗选择的结果。

研究方法

研究入组患者随机1∶1分配至A组（节拍化疗组，口服长春瑞滨50mg，每周3次，周一、三、五给药）或B组（每周方案组，口服长春瑞滨第1周期60mg/m²，之后剂量递增每周80mg/m²），每21天为1个治疗周期，两组患者治疗模式见图1。研究主要终点为两组无4度毒性的无进展生存期（G4PFS）。次要研究终点包括疾病控制率（DCR）、PFS、总生存期（OS）、至治疗失败时间和耐受性。

图1 两组患者治疗模式

研究结果

1.患者基线特征

至数据截止时，共随机167例患者，2例患者未接受治疗，165例患者纳入意向性分析。节拍化疗组和每周用药组分别有59.0%（49/83）和59.8%（49/82）的患者存在至少3个或以上合并症；同时两组分别有41.0%（34/83）和39.0%（32/82）的患者基线肌酐清除率为30～60(mL/min)。总体人群的特征如下（表1）：

表1. 患者的基线特征

微信图片_20191216183111.png 2. 给药强度

两组患者在治疗过程中至少出现过1次剂量调整的患者比例：节拍化疗组73.5% (n=61)，每周给药组84% (n=68)。两个治疗组中，进行剂量调整的主要原因是不良事件：节拍化疗组和每周给药组进行剂量调整的患者比例分别为63%(n=52)和78%(n=63)。整体而言节拍化疗组需要剂量调整的患者比例更少。

表2 每个患者的相对剂量强度（RDI）

3.疗效分析

研究达到主要终点，节拍化疗组对比每周给药组，中位G4PFS分别为4个月和2.2个月(HR=0.63,95%CI:0.45～0.88,P=0.0068)。次要终点评估，两组度DCR率分别为63.9%和63.4%；中位OS分别为7.1和7.6个月（表3）。

表3 研究终点分析

4.安全性分析

可以进行安全性评估的患者人数，A组和B组分别为83例和81例。治疗过程中，两组分别有51例（61.4%）和68例（84%）患者出现治疗相关的任意级别不良事件（TRAEs）。最常见的（发生率≥5%）的3～4度TRAE为血液学毒性（贫血、粒缺性发热、中性粒细胞减少）和乏力。总体而言，节拍化疗组的不良事件数值上略低于每周给药组。

5.生活质量

采用EORTC-QLQ-C30量表评估患者的生活质量。治疗过程中，两组的EORTC-QoL评分变化无显著差异。

6. 研究药物停药后的治疗

在停止研究药物治疗后，允许患者接受后续治疗，后续治疗方案由研究者选择，本研究同时详细收集了患者的后续治疗情况。在停止研究药物治疗后，A组和B组分别有74例和66例患者存活。两组均有约40%的患者（A组和B组分别为27例和29例）接受至少一次二线治疗。总体而言，19例患者接受后续免疫治疗（主要为纳武利尤单抗和阿替利珠单抗），16例患者接受化疗（吉西他滨、长春瑞滨、多西他赛、卡铂、培美曲塞和紫杉醇），还有7例患者接受蛋白激酶抑制剂治疗。此外，25例患者接受后续放疗。

研究结论

Tempo-Lung研究是第一项前瞻性对比口服长春瑞滨单药传统给药模式（60～80mg/m²，每周用药）和节拍化疗模式（50mg固定剂量，每周3次）一线治疗不适合含铂化疗的晚期NSCLC的研究。Tempo-Lung研究达到主要研究终点，口服长春瑞滨节拍化疗可以显著延长G4PFS，并减轻毒副反应，两组的治疗疗效相当。在停止研究药物治疗后，两组分别有约40%的患者接受后续治疗，主要治疗方案为化疗和免疫治疗。Tempo-Lung研究结果提示，口服长春瑞滨软胶囊节拍化疗可以作为不适合含铂化疗的晚期NSCLC患者有效且安全的一线治疗选择。

除了Tempo-Lung研究外，目前国际上多项关于口服长春瑞滨节拍治疗的临床试验正在进行中。节拍治疗也开始了与PD-1/PD-L1抑制剂进行联合的临床试验，包括口服长春瑞滨节拍治疗+度伐鲁单抗一线治疗不适合含铂化疗NSCLC患者的Ⅱ期MOVIDA试验，口服长春瑞滨节拍治疗+阿替利珠单抗、口服长春瑞滨节拍治疗+纳武利尤单抗二线治疗铂类治疗后的NSCLC患者的Ⅱ期临床试验。期待这些研究能够为口服长春瑞滨节拍治疗提供更多的临床证据。

参考文献

1.Cazzaniga ME,Camerini A,Addeo R,et al.Metronomic oral vinorelbine in advanced breast cancer and non-small-cell lung cancer:current status and future development[J].Future Oncol,2016,12(3):373-87.

2.Bocci G,Francia G.Metronomic chemotherapy:pharmacology and clinical applications [M].Berlin Heidelberg:Springer-Verlag,2014:263-279.

3.Camerini A,Morabito A,Montanino A,et al.Final results of randomized phase Ⅱ trial of metronomic vs weekly oral vinorelbine (OV) as first-line chemotherapy(CT) in advanced NSCLC patients unfit to platinum-based CT(P-CT):Tempo-Lung(EudraCT Number:2014-003859-61)[EB/OL].ESMO 2019,abstract 1569P.

4.Kowalski D,Morabito A,Montanino A,et al.Second-line treatment after first-line vinorelbine in advanced platinum unfit NSCLC patients:an exploratory analysis of randomized Tempo-Lung trial[EB/OL].ESMO Asia 2019,abstract 509P.