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【肺愈新生】于雁教授：基于FLAURA研究结果，我们有充分的证据相信，将奥希替尼推到一线治疗可以让患者获益更多

2019年12月18日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

耐药和中枢神经系统（CNS）转移，是EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者在病程中需要面对的两大严峻难题。在今年的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上公布最终总生存时间（OS）结果的FLAURA研究，以及诸多有关奥希替尼耐药机制和耐药后治疗的研究，令我们看到了希望的曙光。【肿瘤资讯】特邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院的于雁教授为我们解读FLAURA研究的最新结果及其对临床实践的启示。

于雁

主任医师、二级教授、博士生导师

哈尔滨医科大学附属肿瘤医院内科教研室副主任，呼吸肿瘤三科主任
中国抗癌协会化疗专业委员会常委
中国中药协会肿瘤药物研究专业委员会常委
中国抗癌协会肺癌专业委员会内科学组委员
中国临床肿瘤学会肿瘤支持与康复治疗委员会常委
中国医疗保健国际交流促进会肿瘤姑息治疗与认为关怀分会常委
中国抗癌协会癌症康复与姑息治疗委员会委员
中国肺癌防治联盟液体活检专业委员会副主任委员
黑龙江省医师协会肺癌专业委员会主任委员
黑龙江省医学会癌症姑息息治疗委员会主任委员
黑龙江省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会主任委员
黑龙江省肺癌精准治疗专科联盟主席
黑龙江省医学会肺癌专业委员会副主任委员
黑龙江省保健国际交流促进会肺癌预防和规范化诊疗分会副主任委员
黑龙江省抗癌协会肺癌专业委员会常委

AURA3和FLAURA研究证实奥希替尼对肺癌脑转移的良好疗效

于雁教授：在今年的ESMO大会上，终于公布了我们期待已久的FLAURA研究的中位OS结果。FLAURA研究的中位无进展生存（PFS）为18.9个月，今年公布的中位OS是38.6个月，分别比使用标准EGFR TKI的对照组延长了8.7个月（P<0.001）和6.8个月（P=0.0462）。在FLAURA研究中，三年后仍然使用奥希替尼和第一代EGFR TKI的患者比例分别为28%和9%，奥希替尼组超过对照组的3倍。奥希替尼组至首次后续治疗或死亡的中位时间为25.5个月，而对照组只有13.7个月。FLAURA研究中,对照组的患者进展后使用奥希替尼的比例非常高，占对照组所有发生进展人数的47%，占对照组全部有效入组人数的31%。这么高的交叉比例，在真实世界中是难以实现的。

另外，肺癌脑转移是影响患者生存最主要的因素，因此对于CNS转移的治疗非常重要。奥希替尼具有很高的颅内活性，早在2017年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，AURA3研究报道了奥希替尼用于EGFR T790M突变阳性晚期NSCLC伴CNS转移的患者，二线治疗的疗效。奥希替尼组和化疗组的CNS客观缓解率（ORR）分别为70%和31%；中位疗效持续时间（DoR）分别为8.9个月和5.7个月。在FLAURA研究中，奥希替尼一线治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC伴CNS转移的患者，可降低52%的疾病进展风险和17%的死亡风险。

研究初现曙光，奥希替尼耐药后有解

于雁教授：随着奥希替尼的广泛应用，其耐药机制和耐药后的治疗一直受到专业人士的关注。从耐药机制来说，奥希替尼耐药之后的主要表现为EGFR基因突变，如C797S改变等，还可能表现为旁路的激活，如c-MET扩增、HER2改变、EGFR扩增、细胞传感通路和组织学类型的改变等。奥希替尼用于一线治疗的耐药机制，并没有比二线治疗时的耐药机制更加复杂。

今年，在各种各样的国际会议上，我们看到了层出不穷的新药和研究，其中特别值得关注的是第三代EGFR TKI耐药机制和耐药后治疗的研究。其中JNJ-372是一种针对EGFR和c-MET双靶点的双特异性抗体药物。初步研究结果显示，88例可评估患者中，25例患者取得了部分缓解（PR）；进一步分析显示，47例既往接受过第三代EGFR TKI治疗进展的患者中，10例患者取得PR，包括4例C797S突变、1例c-MET扩增和5例未检测到EGFR/MET通路耐药的患者；20例EGFR 20号外显子插入突变的患者中，6例患者取得PR。初步研究结果显示，JNJ-372用于第三代EGFR TKI耐药和EGFR 20号外显子插入突变的患者均有一定疗效。

另一个新药U3-1402，同样值得关注。U3-1402是一种靶向HER3的抗体偶联药物，也可以克服EGFR TKI耐药。在可进行疗效评估的16例患者中，均观察到肿瘤减小，中位缩小范围达到29%，疾病控制率（DCR）更是达到了100%。并且，U3-1402对EGFR TKI耐药后，继发不同通路激活（包括C797S、HER2、CDK4）的患者都是有效的。

FLAURA研究对EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗的启示

于雁教授：这几年，我们看到了第一代至第三代EGFR TKI陆续走上舞台，展示了各自的实力。对于EGFR突变阳性晚期NSCLC患者，究竟是选择第一/二代EGFR TKI再序贯第三代药物，还是直接应用第三代EGFR TKI，一直受到业界人士的关注，这也是如今不断讨论的话题。从一线单药治疗EGFR突变阳性晚期NSCLC来看，FLAURA研究中奥希替尼一线治疗拥有最长的中位PFS（18.9个月）和最长的中位OS（38.6个月），即便对照组有47%的交叉率，奥希替尼组的OS仍显著延长，生活质量大大提高，尤其是我们非常关注的CNS转移，奥希替尼可以降低了52%的CNS进展风险和17%的死亡风险。基于FLAURA的研究数据，我们有充分的证据相信，将奥希替尼推到一线使用可以让更多EGFR突变阳性晚期NSCLC患者获得更大的获益。