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【肺愈新生】拨云见日抗脑转，长期使用比例高——樊旼教授谈FLAURA研究和EGFR TKI的联合治疗

2019年12月11日

整理：肿瘤资讯

来源：肿瘤资讯

在2019年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）大会上，公布了诸多研究新进展，其中最闪耀的莫过于FLAURA研究。FLAURA研究有哪些亮点？对于EGFR突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）合并中枢神经系统（CNS）转移的患者，奥希替尼较既往治疗手段有哪些优势？未来EGFR TKI的联合治疗有哪些值得思考的问题？【肿瘤资讯】特别邀请复旦大学附属肿瘤医院的樊旼教授，深入浅出得一一解答，以飨读者。

樊旼

主任医师、教授

复旦大学附属肿瘤医院放疗科
中华医学会放射肿瘤学分会青年委员（第8届）
中国抗癌协会肺癌专业委员会青年委员
中国抗癌协会肿瘤放疗专业委员会肺癌学组委员上
上海抗癌协会放射肿瘤学专业委员会委员
上海抗癌协会胸部肿瘤专业委员会委员
上海抗癌协会脑转移肿瘤专业委员会常务委员
中国医师协会放疗营养专业委员会委员
上海市医学会肿瘤放疗专科分会委员，立体定向放疗学组副组长

奥希替尼在FLAURA研究中表现优异且全面，患者长期使用的比例高

樊旼教授：刚刚结束的ESMO大会为我们展示了很多数据。ESMO大会上所展示的重要数据之一，是大家非常期待的FLAURA研究的总生存时间（OS）数据，这一OS数据与之前已经发表在《新英格兰医学杂志》（The NEW ENGLAND JOURNAL of MEDICINE，NEJM）的无进展生存（PFS）数据，构成了一幅完整的拼图。我们可以发现，FLAURA研究中，奥希替尼组的PFS为18.9个月，最终OS为38.6个月，相较于标准第一代EGFR TKI，奥希替尼无论是PFS还是OS都具有明显的优势。在FLAURA研究中，我们还发现了既往研究中没有的相关数据，那就是长期使用的患者，FLAURA研究中奥希替尼组三年后仍在使用奥希替尼的患者有28%，而标准第一代EGFR TKI组中只有9%。第一代EGFR TKI问世最早，我们使用的时间也相对较长，既往我们认为较多患者使用第一代EGFR TKI是有效的，并且有些患者能够长期使用。但是现在使用奥希替尼，患者能够长期使用的概率很可能倍增，所以我们对这一方面非常期待。另外，临床研究如同源于生活又高于生活的艺术一样，有些数据在真实世界中是不那么容易出现的。我们发现，FLAURA研究中两组的交叉率较高，尤其在标准第一代EGFR TKI组，进展的患者中有高达47%的患者使用了第三代EGFR TKI，对最终数据的影响我们还不得而知。因此我们对于怎么解读亚组数据，包括交叉用药对于最终结果的影响很有兴趣，希望今后能通过后续的分析有所了解。

但是无论如何，一线使用奥希替尼，对于广大EGFR突变阳性晚期NSCLC患者是非常好的一种选择。奥希替尼的一线使用，毫无疑问让患者获得了更好的长期生存，并且在整体治疗的布局安排上有了更多的选择。并且奥希替尼的表现非常全面，在FLAURA研究中，奥希替尼能够减少合并CNS转移的患者，52%的CNS进展或死亡风险，这是很重要的进步。

奥希替尼的特殊分子结构利于入脑和蓄积，为克服CNS转移添一利器

樊旼教授：肺癌脑转移的议题，在各种各样的学术交流会议中都是很热门的议题，因为大家感同身受，肺癌脑转移的发病率很高。据美国数据显示，由肺癌这一个癌种而发生脑转移的病例数，就超过了所有原发性脑肿瘤的数量。如果我们能够找到治疗肺癌脑转移的良好方法，就能使众多患者找回尊严，获得长期生存，拥有良好的生活质量，同时使他们有机会能接受后线治疗，所以克服肺癌脑转移极其重要。

FLAURA研究为我们描绘了一幅与既往治疗CNS转移不同的图画。既往的治疗情况是什么样呢？手术有一定的适用性；放疗应用得很广泛，现在成为了标准治疗；化疗应用得也很多；第一、二代EGFR TKI应用得也很广泛。既往这些治疗方式，让有驱动基因突变的患者的1年生存率超过50%，中位OS可能达到13～16个月，有效率为80%左右；对于没有驱动基因突变的患者，中位OS可能达到8～11个月。而奥希替尼由于特殊的分子结构，可以利用细胞的胞饮作用更多地进入脑组织，所以其脑组织/血浆的药峰浓度比高于既往EGFR TKI（奥希替尼在动物试验中，脑组织/血浆的药峰浓度比为3.41；在健康志愿者的研究中则为3.8）。虽然奥希替尼是P-糖蛋白（P-gp）和和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物，但是它可以在CNS转移病灶组织中蓄积，对CNS转移的疗效相当不错。FLAURA研究发现，对于EGFR突变阳性晚期NSCLC合并CNS转移的患者，奥希替尼可以减少其50%以上的CNS进展或死亡风险。FLAURA研究的最终OS为阳性结果，也与奥希替尼在这类合并CNS转移的患者中的良好表现息息相关。所以我觉得，对于EGFR突变阳性晚期NSCLC合并CNS转移患者，奥希替尼是很值得推荐的治疗选择。

EGFR TKI的联合治疗——前路漫漫，乐观以对

樊旼教授：对于EGFR TKI与其他药物或治疗的联合，我们已进行一些工作并解答一些问题，但仍需解决的问题还有很多。对于放疗和EGFR TKI，先用某一种治疗，进展后再使用另一种治疗，还是两者尽早同时使用；两者同时使用的利弊能否得到均衡，其实现在很难一言蔽之。为了便于抉择，我们可以按照指南推荐，有症状和没有症状分别采取相应的措施。但是如果从肿瘤角度考虑，除了症状，我们还应考虑生物学因素，比如EGFR突变，它在治疗过程中是否为始终唯一的治疗因素，以及在治疗的某个阶段，当它得到某种程度的抑制后，是否不再需要其他治疗。此外，我觉得还应以患者为重，患者的症状、需求、一般状态、经济投入，以及其他治疗的有效性和可及性，都是我们考虑的因素。目前的EGFR TKI与放疗的治疗模式并不是很统一，但是新药的出现将丰富和完善现有的治疗模式。FLAURA研究告诉我们，奥希替尼在合并CNS转移的患者中，有非常优秀的疗效。如果将奥希替尼联合其他治疗，比如放疗，疗效能否更上一层楼，我们对此非常期待,目前也有不少相关研究正在开展。此外，奥希替尼也可与其他药物联合，更加丰富和完善现有的治疗模式。对于EGFR TKI的联合应用，我个人持谨慎乐观态度，我们有了多代的EGFR TKI，也有了更多的挽救措施，所以未来EGFR突变阳性晚期NSCLC患者将会从联合治疗中获得更多的获益，联合治疗的模式也必将得到优化。