肺癌是目前对全人类生命健康威胁最大的恶性肿瘤之一，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占肺癌的80%~85%[1]。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）吉非替尼通过抑制酪氨酸酶磷酸化达到抑制肿瘤生长，及延长晚期NSCLC患者无进展生存期（PFS）的效果。在亚洲，EGFR敏感突变的患者约占 NSCLC 患者总人数的50%[2]，这些患者可接受EGFR-TKIs治疗。多项临床研究已经证实，EGFR-TKIs在晚期EGFR敏感突变型NSCLC患者中的疗效显著。但是仍然会有相当一部分患者经历治疗失败，而他们在治疗失败后也仍需要或希望可以得到继续治疗。现和大家分享一例吉非替尼长期治疗进展后换用奥希替尼治疗的左肺上叶腺癌伴胸膜转移的病例。
病例资料
患者，男性，60岁。查体显示，T：36.4℃，P：136次/分，R：25次/分钟，BP：128 mmHg/89 mmHg。进行CA125、PET-CT、核磁共振、骨扫描等检查，诊断为左肺上叶腺癌伴胸膜转移。
治疗经过
患者既往于2013年5月10日行切除术+胸膜活检+淋巴结采样术，术后基因检测提示19DEL突变。2013年5月20日开始予以“吉非替尼”长期口服靶向治疗。该患者在服用吉非替尼4年后复查均未见肿瘤复发转移征象，即间断服药，时间不规律（图1）。2019年3月因“咳嗽，咳痰，胸痛”入院，PET-CT提示病情进展。2019年3月22日对血液基因检测提示EGFR T790M突变，后换用奥希替尼靶向治疗。2019年10月14日CT检查提示，左肺上叶体积缩小，见条状高密度影，左残肺散在条状影，左肺尖部磨玻璃小结节影，右肺下叶背段小结节影，左侧胸膜不规则增厚。后续继续随访。
图A
图B
图C
图D
图E
图F
图1. (A) 吉非替尼治疗前2013年5月7日CT检查结果；(B) 2014年9月10日CT检查结果；(C) 2015年10月15日CT检查结果；(D) 2016年10月10日CT检查结果(D) 2018年7月13日CT检查结果；(E) 2018年10月9日CT检查结果。
讨论
吉非替尼是一种口服酪氨酸激酶受体抑制剂，其作用靶点为细胞内的表皮生长因子受体（EGFR）。在细胞的信号传导通路中具有十分重要的作用，该受体一旦被激活，细胞信号传导通路即启动细胞增殖、血管生成反应，最终引起肿瘤生长[3]。吉非替尼通过阻断肿瘤细胞生长、增殖及转移中的某些信号转导通路而发挥抗肿瘤作用。EGFR-TK结构域的突变是吉非替尼原发敏感的重要原因，尤其是EGFR 19外显子的缺失突变和20外显子的L858R替换突变[4]。
针对EGFR突变阳性晚期NSCLC一线治疗，有多个随机对照研究[5-8]显示，吉非替尼对比化疗均可显著改善患者PFS，且3级及以上不良反应显著低于化疗，这些结果奠定了吉非替尼在 EGFR 突变晚期 NSCLC一线治疗的地位。T790M突变是一代EGFR-TKI主要耐药机制之一，占比超过 50%；三代 EGFR-TKI 奥希替尼作用于该靶点，AURA3[9]已证实可有效治疗EGFR-TKI治疗进展伴T790M突变患者，奥希替尼在中国已获NMPA批准用于T790M阳性的一代 EGFR-TKI 耐药患者。此外，需要指出的是，难以获取肿瘤组织样本时，多项回顾性大样本研究显示外周血游离循环肿瘤 DNA（ctDNA）EGFR 基因突变检测相较肿瘤组织检测，具有高度特异性（97.2%~100%）及对EGFR-TKIs 疗效预测的准确性，但敏感度各家报道不一（50.0%~81.8%）[10-13]。因此，当肿瘤组织难以获取时，血液是 EGFR 基因突变检测合适的替代生物标本，也是对可疑组织检测结果的补充。
这例患者初诊在术中发现为IV期肺腺癌（胸膜转移），初始采用了肺楔形切除肺部病灶，术中对胸膜转移灶进行了电刀烧灼，术后使用一线EGFR-TKI（吉非替尼）治疗，PFS达到6年。这例患者所带来的思考是：1) 对于肺部结节仅伴胸膜转移驱动基因阳性的患者初程治疗时是否可以采取更为积极的治疗方式，如靶向治疗的同时，通过胸腔镜手术切除肺部原发灶并处理胸膜转移灶（较小创伤带来较大获益）或者针对原发病灶进行放疗，而并非单纯的靶向治疗；这样，在保证全身治疗的同时使肿瘤细胞能够得到最大清除，最大程度减轻肿瘤负荷，延缓耐药时间并延长PFS；2)这例患者在服用吉非替尼4年后复查均未见肿瘤复发转移征象，即间断服药，时间不规律，至6年后出现肿瘤转移；因此，对于IV期NSCLC患者，在副作用耐受的情况下，靶向治疗需要维持多长时间，有无停药的相应标准，还是生命不止，服药不止？
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