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【E/T案例秀】“1+3”靶向序贯治疗晚期非小细胞肺癌患者一例

2019年12月15日

作者：四川大学华西医院王可

EGFR突变为非小细胞肺癌(NSCLC)患者最常见驱动基因之一，基于驱动基因的靶向治疗研究层出不穷。在靶向治疗时代，肺癌的治疗已实现从“非选择”到“选择”的飞跃，也实现了从单基因检测到多基因检测、从静态检测到动态监测的飞跃。在临床中如何精准筛选出驱动基因阳性的患者，并对其进行规范化的诊疗，如何提早预知EGFR-TKI耐药并予相应处理，已成为目前研究的热点。今天带来一例应用吉非替尼长期获益，耐药后检测出T790M突变更改奥西替尼再次持续获益的患者。

患者男性，55岁，2016.04.28因“咳嗽咳痰一月余”入院。CT：右肺门占位。门诊遂以“右肺占位”入院。

查体：双腋窝、颈部及锁骨上下淋巴结未扪及肿大。气管居中，无移位，胸廓对称无畸形，无压痛，右肺呼吸音稍粗，未闻及明显干湿啰音，未闻及胸膜摩擦音。第3-4胸椎叩击痛。

既往史，家族史：无特殊。

辅助检查：CT：右肺门占位。

初步诊断：右肺占位（右肺癌可能大）

治疗经过：入院后于2016.4.30行PET-CT检查：右肺门、纵膈淋巴结、T3椎体、右侧坐骨代谢活跃。行纤维支气管镜：右上叶后段支气管内可见新生物堵塞管腔，表面暗红色，较光滑；右上叶前段支气管内可见新生物堵塞管腔，前段支气管完全阻塞，取活检。活检结果：（右上叶后段支气管）中分化腺癌。基因检测：EGFR19del。入院诊断：右肺中分化腺癌（cT2N1M1b，IV期，19del，纵隔淋巴结，多发骨转移）。患者2016年5月13日开始口服吉非替尼250mg，qd，po，并每月伊班膦酸4mg静脉滴注，针对骨转移处姑息性放疗 DT 30Gy/10f。

2016.05

2016.09/2016.11/2017.01

患者2016年9月复查头颅MRI考虑疑似脑转移，定期随访病灶稳定未见变化。于2017年1月获“吉非替尼”赠药，持续口服吉非替尼至2017年8月，复查胸部CT：右肺门病灶较前增大。2017年9月3日-10月13日对右肺病变行适形调强放疗DT 60Gy/30f，2017年9月24日放疗40Gy时复查CT：病变稳定。2017年10月23日因“咳嗽、咳痰明显，伴轻度胸闷”返院，有受凉史，放射性肺损伤合并感染，经抗生素，激素等对症处理后好转。2017年12月25日复查CT：右肺门病变缩小，肺部炎性渗出明显吸收。2018.2.21复查CT：右肺门病变稳定，炎性改变进一步吸收消退。期间继口服吉非替尼未间断。

2018年6月13日复查胸部CT：右肺门病变较前有所增大，24×22×24mm。2018年6月14日头颅MR：颅内病变增大、增多，考虑转移。再次行纤维支气管镜，支气管镜：右肺上叶前段支气管内新生物，阻塞管腔。活检病理及免疫组化：腺癌（低分化），CD56（-），TTF-1（+），Ki67（30%左右+），CgA（-），P40（-），Syn（-）。再次基因检测：EGFR19外显子del、20外显子 T790M存在体细胞突变；ALK、ROS1均为阴性。

此时诊断：右肺低分化腺癌（纵隔淋巴结转移、脑转移、骨转移），EGFR突变型，T790M阳性。2018年7月6日开启二线治疗奥希替尼80mg，qd。每两月复查胸部CT：右肺病灶逐渐缩小。复查头颅MRI：颅内病变逐渐缩小，部分消失。最佳疗效：持续PR。

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讨论：

针对EGFR敏感突变的靶向治疗进展迅速，现今呈现EGFR-TKI三代同堂的局面。从已有证据看，1-3代药物的近期缓解率相差不明显，都在70%左右，中位mPFS不尽一致。一代EGFR-TKI中吉非替尼的中位PFS为 10～13个月，该晚期肺癌患者口服吉非替尼缓解期较长约25月，值得引起思考。美国一项长期临床随访^【1】，关于吉非替尼在晚期非小细胞肺癌患者中长期应用安全性和生存率，研究提示接受吉非替尼治疗的一部分NSCLC长期幸存者具有良好的远期安全性，后续仍计划对可用肿瘤标本进行分子研究，以发现可预测长期生存的特征。结合国内临床中心吉非替尼实际应用情况，目前仍有小部分患者持续服药超过5年，针对这部分人群值得进行进一步探索生物标记物，寻找相关的正向预测因子。

大部分患者在使用一代或二代EGFR-TKI治疗后会产生耐药，耐药患者中约50%发生了EGFR T790M突变。目前已知的耐药机制主要有以下几种：1、EGFR自身具有耐药位点突变，如常见的T790M突变（约50%）；2、下游信号通路激活；3、旁路信号通路激活；4、非小细胞肺癌转为小细胞癌等。

奥希替尼是第三代EGFR-TKI，能够高效、选择性的作用于EGFR敏感突变和T790M耐药突变，临床前研究结果显示奥希替尼能透过血脑屏障，且II期研究（AURA扩展研究与AURA2）汇总分析发现其在中枢神经系统中仍具有治疗活性。AURA3是一项国际多中心、随机III期临床试验，在AURA3研究^【2】中EGFR-TKI一线治疗后肿瘤进展且存在T790M突变的晚期NSCLC患者，奥希替尼对比铂类-培美曲塞联合治疗，能更为显著地提高客观缓解率（ORR）、延长患者的无病生存期（PFS），两组PFS分别为10.1个月vs 4.4个月，风险比（HR）为0.30，P＜0.001。晚期非小细胞肺癌（NSCLC）易出现中枢神经系统（CNS）转移，该例患者吉非替尼25月后明确脑转移进展，明确T790M突变后改用奥西替尼，复查胸部CT：右肺病灶逐渐缩小，头颅MRI：颅内病变逐渐缩小，部分消失。目前缓解时间已达17月，疗效好，期待更长的时间随访。

总结该案例：1.一线吉非替尼缓解时间长达2年以上，吉非替尼长期服用安全性耐受性可；2. 明确疾病进展后需及时再组织活检/血液活检检测T790M突变；3. 奥西替尼具一定中枢神经系统活性，对部分脑转移患者控制较好。

参考文献

1. Hirsch FR1, Sequist LV. Long-term safety and survival with gefitinib in select patients with advanced non-small cell lung cancer: Results from the US IRESSA Clinical Access Program (ICAP). Cancer. 2018 Jun 1;124(11):2407-2414

2. Yi-Long Wu, et al. Overall survival (OS) from the AURA3 phase III study: Osimertinib vs platinum-pemetrexed in patients with EGFR T790M advanced non-small cell lung cancer (NSCLC) and progression on a prior EGFR-tyrosine kinase inhibitor.

上述内容仅供医学专业人士阅读。

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2019年12月16日

黄甲锋

新沂市中医院 | 普通外科

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